1. Radiația solară. Radiații UV 1.1 Date generale Soarele emite radiații electromagnetice ce cuprind o gamă largă de lungimi de undă : ultravioletele… [603163]

1. Radiația solară. Radiații UV
1.1 Date generale
Soarele emite radiații electromagnetice ce cuprind o gamă largă de lungimi de
undă : ultravioletele (200 -400 nm), lumina vizibilă (400 -700 nm) și radiații infraroșii (> 700 nm)
(Tabelul 1.1). Acestea trebuie să fie în măsură să penetreze stratul de ozon, pentru a putea ajunge
la suprafața pământului astfel radiația care atinge pământul este alcătuită din 50% lumină
vizibilă, 40% radiații infraroșii (IR) și 9% ultraviolete (UV). Dintre acestea cea mai s curtă
lungime de undă are aproximativ 290 nm la nivelul mării, desi la altitudini crescute s -au
inregistrat și radiații cu valori mai mici ale lungimii de undă [i].
Filtrarea radiatațiilor UVC (190 -290 nm) de către stratul de ozon este un proces
foarte important din cauza efectelor dăunătoare asupra plantelor si animalelor. Ozonul prezent în
stratosferă este în mod constant generat și degradat. Transmiterea radiațiilor UVB și UVC prin
atmosfera variază exponențial cu ozonul stratosferic, o mică modificare a concentrației ozonului
se poate solda cu creșteri periculoase ale iradierii UV a suprafeței pamântului. Depleția ozonului
se datorează acumul ării în atmosfera terestră a unor compuși chimici de ti pul
clorofluorocarburilor și a hidroclorofluorocarburi lor. Se estimează că incidența cancerului de
piele se va dubla pana în anul 2100 ca urmare a depleției actuale a ozonului chiar dacă se
respectă re stricțiile impuse de Protocolul de la Montreal asupra Substanțelor care Distrug Stratul
de Ozon din 1986 pe care l -au adoptat 196 de state [i].
Schimbările climatice globale secundare acumulării bioxidului de carbon pot de
asemenea afecta ozonul stratosfer ic prin influențarea vremii, nebulozitații si a proprietății
suprafeței terestre de a reflecta lumina. Este de așteptat ca, în viitor, aerosolii si poluanții
atmosferici să sufere modificări și să devină principalii factori ce vor influența nivelul de radi ații
UV, pe măsură ce depleția ozonului se micșorează [ii].
Radiația electromagnetică este formată din fotoni, deținând atât proprietățile
undelor cât și ale particulelor. Atunci când fotonii ajung la suprafața pielii, pot fi reflectați,
împrăștiați, absor biți sau transmiși. Reflexia are loc la suprafața pielii și poate fi utilizată în scop
diagnostic, dar nu este utilă terapeutic. Împrăștierea alterează direcția de transmitere a luminii și
afectează, de asemenea puterea de penetrare. Cea mai mare parte a împrăștierii luminii se
datorează colagenului prezent în de rm. Dar este , de asemenea, dependentă de lungimea de undă,
pentru lungimi de undă scurte imprăștierea fiind mai intensă.
Pentru ca un foton să exercite un efect clinic, acesta trebuie să fie absor bit.
Absorbția este dependentă de puterea de penetrare a radiației și de lungim ea de undă absorbită.
Puterea de penetrare în piele variază în fu ncție de lungime de undă, radiațiile pă trund mai
profund in tegument cu cât lungimea de unda este mai mare [ i]. Multiplii fotoni sunt necesari
pentru a produce energie suficientă provocării de modificări celulare, care ulterior sa aibe efect
clinic [ iii,iv].

Din cauza diferențelor inerente dintre efectele
biologice pe care le produce, spectrul UV este
subdivizat în UVC (200 -290 nm), UVB (290 –
320 nm), UVA2 (320-340 nm) și UVA1 (340 –
400 nm) [ xiv,vi]. Compartimentarea radiațiilor
UVA se datorează pantei spectrului pentru
apariția eritemului aproape de 34 0 nm, UVA2
având activitate eritemogenică mai crescută față
de UVA1. Diferitele tipuri de RUV variază atât
în intensitatea acestora la suprafață Pământului
cât și a efectelor biologice asupra pielii umane.
Aproape toate radiațiile UVC solare sunt
absorbi te de stratul de ozon, anulând în mod
eficient efectele nocive asupr a organismului
uman . Aproximativ 95% din radiația solară care
atinge s uprafața Pământului este reprezentată de
UVA, iar restul de 5% UVB. Studii au dovedit
ca intensitatea UVB crește între 4 și 10% cu
fiecare 300 metri altitudine și cu aproximativ
3% pentru fiecare grad de latitudine pe măsură
ce se apropie de ecuator [ vii]. UVB, având o
lungime de undă mai scurtă în comparație
UVA, sunt capabile să penetreze doar până la
stratul bazal al epidermului și dermul
superficial, în timp ce UVA pot pătrunde mai
adânc în dermul reticular. Comparativ cu UVA,
potențialul eritemogenic al UVB este de 1000
de ori mai mare [ viii].

UVA sunt în general mai strâns asociate cu
efecte precum bronzarea și modificările cauzate
de fotoîmb ătrânire cum ar fi pierderea
elasticității pielii și ridarea, cu toate că UVB
poate produce, de asemenea, aceleași efecte
[xiv, ix]. Atât radiațiile UVB cât și UVA s -au
dovedit a fi implicate în dezvoltarea cancerelor
cutanate. Tabel 1. 1 Spectrul electromagnetic și lungimile de undă corespunzatoare [v]
Spectru electromagnetic Lungimi de undă
Radiatii Gamma
< 0.01 nm
Radiatii X
0.01–10 nm
Radiatii Ultraviolete( UV)
10–400 nm
UVC 200 –290 nm
200–290 nm
UVB 290–320 nm
UVA
320–400 nm
UVA 2 320–340 nm
UVA 1 340–400 nm
Vizibil
400–700 nm
Violet 400–450 nm
Albastru
450–495 nm
Verde 495–570 nm
Galben 570–590 nm
Oranj
590–620 nm
Roșu
620–700 nm
Infraroșii -A
700–1400 nm
Infraroșii -B 1400 –3000 nm
Infraroșii -C 3000 nm – 1 mm
Microunde 1 mm –1 m
Unde Radio 1 mm –100 km

Figura 1. 1 Puterea de penetrare a radi ațiilor UV

1.2 Surse de radiații ultraviolete naturale ș i artificiale

Pentru cele mai multe persoane, principala sursă de expunerea la ultraviolete este
soarele. Nivelul de expunere la UV al unui individ variază cu ora din zi , anotimp ul, latitudinea,
altitudinea, gradul de nebulozitate a l cerului, reflexia suprafeței terestre și a altor componente
atmosferice precum poluarea atmosferică . În timpul verii, aproximativ 20 -30% din doza totală
zilnică de radiații UV este primită între orele 11:00 -13:00 și 75% între 9:00 și 15:00. Variația
sezonieră a iradierii U V terestre, î n mod special pentru UVB este semnificativă în zonele cu
climă temperată și diminuă în apropierea Ecuadorului. Doza anuală de radiații UV la care
organismal este expus scade pe măsură ce distanța față de Ecuador crește. Norii pot influența
iradierea terestră prin reflexie, refracție, absorbție și împrăștiere în general determinând o scădere
cantității de RUV ce atinge suprafața Pământului de la 50 % pentru norii ce blochează complet
lumina pană la 100% pentru norii foarte denși. Contribuția radiațiilor U V reflectate la expunerea
totală a unei persoane la RUV variază în funcție de diverși factori. Iarba de gazon reflecta 2 -5%
din cantitatea de radiații UV ce ajung la sol, nisipul 10 -15 % ceea ce sugerează ca există risc de
arsuri solare chiar și sub umbrelă. Apa reflectă aproximativ 30 % din radiațiile UV în timp ce
zăpada proaspată 85 -90 % [ ii].
Cu toate acestea, unele persoane sunt expuse la doze mari de UV prin surse
artificiale. Șezlongurile și lămpile solare utilizate în scopuri cosmetice, pentru bronzare
reprezintă principala sursă de expunere în mod deliberat la radiații UV artificiale. A fost descris ă
chiar o dep enden ță psihic ă de bronzat (tanorexia) î n raport cu Sindromul Dismorfic Corporal.
Studiile actuale demonstreaz ă creșterea riscului de dezvoltare a melanomului la persoanele care
merg la solar (acest risc a ajuns la 75% pentru cei care au î nceput utilizarea aparatelor pentru
bronzare artificial ă inaintea varstei de 30 ani) . Persoanele care folosesc frecvent solarul se expun
unor mari cantit ăți de radia ții UV, riscul de dezvoltare a unui cancer cutanat, altul decat
melanomul malign triplându -se. Un studiu ame rican din 2014 a ar ătat că numărul cazurilor de
cancere cutanate secundare expunerii la solar depășește numărul cancerelor pulmonare provocate
de fumat [ Error! Bookmark not def ined. ].
Printre sursele radiațiilor UV artificiale se numără diverse lămpi utilizate în
medicină, medicină dentară, industrie, cercetare, pentru uz casnic și nu în ultimul rând
cosmetic[ xi].
Fototerapia a fost folosită în tratarea afecțiunilor medicale, inclusiv pentru un
număr foarte mare de boli ale pielii precum acneea, eczeme, limfom cutanat cu celule T, erupția
polimorfă la lumină și, în mod particul ar, psoriazis. Dispozitivele folosite în fototerapie s -au
schimbat în mod considerabil de -a lungul anilor de la cele care emit predominant UVB în
favoarea celor care emit predominant UVA sau, m ai recent, UVB de bandă îngustă [x].
Fotochemoterapia presupune administrarea orală de psoralen urmată de expunerea
la o lampă fluorescentă obținându -se energie inaltă de UVA rezultând terapia Psoralen Ultra
Violete A (PUVA) cu maxim de emisie de 352 nm. Psoralenul este un agent chimic
fotosensibilizant ce poate fi ad ministrat sub formă sistemică sau topic local, pentru zone mici de

piele afectată. Printre indicațiile terapiei PUVA se numără următoarele afecțiuni : psoriazis,
dermatita atopica, limfoame, fotodermatoze, lichen plan, sclerodermie sistemică sau localizată,
vitiligo, pitiriazis lichenoid, granulom anular, pustuloză palmoplantară.
Fototerapia UVB cu bandă largă se utilizează cel mai frecvent în tratamentul
psoriazisului și al eczemelor. Fototerapia UVB cu bandă îngustă (311 nm) s -a dovedit a fi cel
mai bene fic tratament pentru psoriazis dar și pentru alte afecțiuni cutanate, inclusiv eczema
atopică și vitiligo, prurit, lichen plan, erupție polimorfă la lumină și limfom cutanat cu celule T
diagnosticat precoce.
Fototerapia este uneori utilizată în tratament ul icterului neonatal sau a
hiperbilirubinemiei. Cu toate că intenționează să emită doar lumina vizibilă, lămpile utilizate
pentru nou -născuți pot elibera, de asemenea, o componentă UV.
În medicina dentară, carii și fisuri dentare au fost tratate cu ajuto rul unei rășini
adezive polimerizată cu UVA.
În ultimii ani, terapia cu lumină a apărut ca un tratament pentru un număr de
tulburări cronice cum ar fi tulburarea afectivă sezonieră (depresia de iarna) , tulburări de somn și
tulburări de comportament. Lămpi le utilizate pentru un astfel de tratament pot emite niveluri de
lumină de până la aproximativ 10.000 lucși, la o intensitate de 5 până la 10 ori mai mică decât
cea a luminii solare puternice. Spectrul de emisie este variabil, iar unele lămpi pot conține o
proporție mică dar deloc neglijabilă de UVA și UVB, care este însă net inferioră celei al
aparatelor de bronzare. Este demn de remarcat faptul că , în acest tip de terapie componenta UV
a luminii emise nu deține niciun rol.
Expuneri ocupaționale la surs e artificiale de UV se întalnesc în domenii precum:
sudură, fotoproces ări industriale (polimerizare), steriliza re și dezinfectare (canalizare, apă
potabilă, piscine, laboratoare de cercetare), fototerapie, operatorii din spitale ce manevrează
echipamente pentru fototerapie fară protecție adecvată, fotografie UV, lasere UV, asigurarea
calității în industria alimentară, opera tori în saloanele de bronzare.
Studii au demonstrat , comparând spectrul UV de la aparatele de bronzat cu cel
emis de soarele amiezii într-o zi însorită în Marea Mediterană , că intensitatea UV în unitățile de
bronzare poate fi de 10, chiar de 15 ori mai mare decât cea solară . Astfel încât doza UVA per
unitate de timp primită de piele în timpul unei ședințe tipice de bronzare depășește c u mult cea
suferită în timpul vieții de zi cu zi sau chiar a unei zile de plajă. Ca rezultat, doza anuală UVA
primite de persoanele care frecventează unitățile pentru bronzare de interior poate fi de 1,2 până
la 4,7 ori mai mare decât cea primită de la so are, la care se cumulează radiația naturală [xi].

2 Fotobiologie cutantă
2.1 Proprietăți optice ale tegumentului

Atunci când radiația vizibilă și implicit cea UV ia contact cu tegumentul o parte
este remisă (reflectată și împrăștiată), alta este absorbită de cromofori din straturi variate iar
restul este transmis către interior spre straturi succesive celulare până ce eneregia razei incidente
se disipă. O mica fracțiune e absorbită și reemisă la o lungime de undă mai mare ca fluorescență.

Cele 2 procese majore ce limitează penetrarea
tegumentului d e către radiația vizibilă și UV sunt
absorbția și împrăștierea, amândouă variind cu
lungimea de undă [xii]. Radiațiile UV cu lungimi de
undă sub 320 nm sunt ușo r absorbite de către
proteine, ADN și alte componente ale celulei
epidermale. Împrăștierea includ e orice proces care
deviază calea radiației optice. În psoriazis,
tegumentul cu aspect solzos împrăștie mai multă
lumină decât pielea normală. De aceea în timpul
fototerapiei, se folosesc creme emoliente pe zonele
cu plăci psoriatice pentru a permite unei cantități
mai mari de radiații cu efect curativ să penetreze țesutul. Pentru pielea deschisă la culoare, cea
mai mare parte a radiației remise, aproximativ 50 % din cea incidentă, este lumină care a pătruns
în epiderm și care a fost împrăștiată de la difer ite niveluri din derm înapoi în epiderm și la
suprafața pielii. Melanina, prezentă în mod normal doar la nivelul epidermului, absoarbe
radiațiile UV funcționând ca un filtru pentru a reduce radiația remisă de către derm [i].

2.2 Absorbția Ultravioletelor

Absorbția constă în preluarea fotonilor de catre molecule din tegument numite
cromofori. După absorbție, molecula conține un plus de energie și se poate modifica formând o
nouă moleculă numită fotoprodus. Aceste noi molecule sunt responsabile de inițierea răspunsului
fotobiologic in celulele epiteliale [ i].
Pielea este constituită în mare parte din apă, molecule organice precum protein e,
lipide și a cizi nucleici și ioni anorganici Na, Ca, Cl. Moleculele organice absorb fotoni î n
spectrul UVA, UVB și vizibil . Lungimile de undă specifice absorbite de fiecare moleculă în
parte constituie spectrul de absorbție și depind de stuctura moleculară. Lungimea de undă cu cea
mai mare probabilitate de a fi absorbită poartă numele de maxim de absorbție. Multe dintre
moleculele care absorb în spectrul UVB au maximul de absorbție la o lungime de undă mai
scurtă decât interv alul pentru UVC. Acestea includ bazele pur inice și pirimidinice din ADN și
ARN (
max =260 nm), acidul urocanic (
max =280 nm), aminoacizi aromatic i din protein e Figura 2.1 Interacțiunea RUV cu pielea.Raza incidentă
este reflectată, împrăștiată sau absorbită [v]

(
max =280 nm) și 7 -dehidrocolesterol (
max =285 nm). Cu toa te acestea, la nivelul pielii
absorbția maxima are loc la lungimi de undă mai mari, deoarece aceste lungimi de undă s curte
nu pot penetra tegumentul suficient . Mulți cromofori cutanați endogeni absorb UVA, iar alții
precum hemog lobina (
max =410 nm), bilirubina (
max =450nm) și β -carotenul (
max =460nm)
absorb atât UVA cât și radiația vizibilă. Melanina absoarbe întreg spectrul UV și vizibil fără un
maxim de absorbție distinct [ i].

2.3 Reacții fotochimice ce conduc la răspuns biologic

Pentru ca un foton să exercite un efect clinic, acesta trebuie să fie absorbit.
Moleculele din tegument care absorb fotonii sunt numite cromofori. Rolul de cromofori poate fi
îndeplinit de o varietate de molecule, câ teva exemple fiind aminoacizii, lipidele, porfirinele,
ADN -ul, hemoglobina, bilirubina, melanina sau apa. După absorbți a energiei unui foton,
cromoforul trece , tranzitor, în stare excitată pentru o foarte scurtă perioadă de timp înainte să
reacționeze cu moleculele din apropiere. Ulterior, când acesta revi ne la starea inițială eliberează
energie sub formă de căldură sau lu mină. Cromoforul poate apoi transfera această energie unei
alte molecule sau este supus unei modificări chimice. Produșii acestor reacții, proveniți de la
multiplii fotoni, inițiază căi de semnalizare ce provoacă modificări celulare cu efect clinic
ulteri or [xiii,xiv].
În timpul unei reacții biomoleculare , cromoforul se poate transforma într -o
moleculă nouă prin crearea unor legături covalente rezultând o entitate stabilă numită fotoprodus.
Un exemplu important îl reprezintă formarea de legături covalente dintr e psoralen si ADN. Pe
principul acestei reacții fotochimice se bazează fototerapia PUVA utilizată în psoriazis.
Psoralenii și derivații lor sunt furocumarine triciclice naturale ce își datorează
efectul fototoxic capacității acestora de a absorbi fotonii și de a da naștere unor forme cu viață
scurtă dar cu energie înaltă. Aceasta energie, prin eliberarea ei, produce distrugeri celulare
substanțiale. Mecanismul pentru formarea fotoprodușilor psoralen -ADN constă în mai mulți pași.
Molecula de psoralen ajunge la nivel nuclear celular și se intercalează p rintre bazele de acizi
nucleici [ i]. În momentul expunerii pielii tratate cu psoral en la ultraviolete A au loc două reacții
distincte dar concurente. Reacția independentă de oxigen , în care sub acț iunea UVA psoralenii
formează legă turi cov alente cu ADN -ul nuclear și reacț ia dependentă de oxigen (fotodinamică)
care produce și ea efecte clinice datorită formării unor specii reactive de oxigen. Contribuț ia
psoralenilor la alterările celulare se exercită în principal prin formarea compușilor de adiție mono
și bifuncți onali cu bazele pirimidinice ale A DN-ului prin tipul anaerob de reacție fotochimic ă.
Psoralenii se interpun între perechi din ADN în prezența ultravioletelor. Absorbția fotonilor în
gama ultravioletelor A duce la formarea unui produs de adiție al psoralenului la bazele
pirimidinice ale ADN -ului nativ. În prima fază se formează un produs de adiție monofuncțional
între legătura 4`5` a furanului sau dubla legatură 3,4 a cumarinei și legătura 5,6 a bazei
pirim idinice (citozina sau tirozina) [ xv,xvi].

Psoralenii liniari pot absorbi un al doilea foto n ducâ nd la formarea unui produs
astfel apărând legătura încrucișată între lanț urile dublului helix. Chiar dacă produșii de adiție
monofuncționali pot determina mutaț ii, inhibiția sintezei de ADN ș i a proliferarii celulare,
stimularea melanogene zei, producerea morții celulare, aceste efecte sunt mult mai nocive la
forma bifuncțională (cu legături încrucișate).
Fotoprodușii sunt de asemenea importanți pentru răspunsul clinic determinat de
către radiațiile UVB. Atunci când o timină sau o citozină absoarbe UVB , în starea excitat ă poate
stabili legături covalente cu o timină sau citozină adiacentă ducând la formarea dimerilor
pirimidinici . Între p irimidinele adiacente, pe aceeași catenă se formează legă turi covalente, astfel
încât ele sunt reunite printr -un inel ciclobutan , formâ nd dimeri pirimidină ciclobutan (DPC) . Se
formează în special dimeri T -T, dar si C -C sau T -C. Formarea dimerilor deformează molecula de
ADN și interferă cu împerecher ea normală a bazelor. Replicarea ADN se întrerupe la dimerii T –
T și este reluată distal, l a distanță. Astfel, în catena nou sintetizată apare o discontinuitate, care,
dacă nu este reparată, devine letală [ xvii].

Atât produșii de adiție, fie ei monofucționali sau bifuncționali, cu legături încrucișate cât și
dimerii pirimidinici determină apariția mutațiilor iar siturile pe catenele ADN unde au loc sunt
responsabil e de apariție cancerelor cutanate nonmelanocitare.
7-Dehidrocolesterol este un cromofor cutanat care absoarbe radiația UVB. În
starea exci tată are loc o rearanjare a legă turilor chimice ce convertesc molecula în previtamina
D₃, fără a interacționa cu o altă moleculă. Transformarea 7 -dehidrocolesterolului în previtamină
D₃ este un tip de reacție fotochimică unimoleculară. Previtamina D ₃ izomerizază termic in
vitamina D și intră în circulație fiind hidroxilată la nivel renal și hepatic pentru a forma hormo nul
activ 1,25 -dihidroxivitamina D. În acest caz, reacția fotochemică indusă de expunerea la UVB
este benefică organismului.

Figura 2.2 Modificări induse de radiațiile UV im molecula de ADN. a.
Secvența bazelor in molecula de ADN . b, c. Sub acțiunea luminii UV se
formează dimeri de timină [ 18].

3.Efecte biologice ale RUV
3.1 Eritemul și pigmentarea

Efectele imediate după expunerea la soare, observate la n ivelul tegumentului, sunt
apariția eritemului ș i pigmentarea.
Eritemul este o reacție inflamatorie cutanată ce poate fi asociată cu caldură și
sensibilitate; în formele severe pot apărea flictene . Erit emul în timpul sau imediat după
expunerea la soare poate să ap ară tranzitor în cazul tipuri lor de piele deschise la culoare .
Eritemul întârziat apare în toate tipurile de piele , cu un vârf care apar î ntre 6 și 24 de ore după
expunere [xviii-xix]. Eritemul este în mare parte cauzat de radiațiile UVB. Cu toate acestea,
radiațiile UVA, în principal UVA2 (320 -340 nm), pot contribui la apariția eritem ului cutanat, iar
despre lumina vizibilă a fost dovedit că induce eritem tranzitor [ xx]. Doza eritem atoasă minimă
(DEM) este de 1000 de ori mai mare pentr u UVA comparativ cu UVB . Se consideră că eritemul
cauzat de radiația vizibilă apare printr -un mecanism diferit față de cel indus de radiațiile UVB
datorită puterii de penetrare diferite . Dilataț ia vaselor plexului subpapilar este mecanismul de
apariție al eritem ului cutanat indus de lumină vizibilă, în timp ce radiațiile UV determină
dilatarea capilarelor din dermul superior deoarece radiațiile U V nu pătrund la fel de profund
[xxi]. Acest efect este mediat de produșii de reacție ai acidului arahidonic formați sub acțiunea
ciclo -oxige nazei ș i lipoxigenazei. Gener area prostaglandinelor, asociată eritemului î n primele 6 –
12 ore de la iradiere, poate fi blocată de agenț i anti -inflamatori nesteroidici, c a de exemplu
indometacinul. Aceș ti agenti a nti-inflamatori nu sunt eficienți î n cazul eritemului înregistrat după
24 de ore de la iradiere și care este modulat de produș ii lipoxigenazei. [xix,xxi]
Mai mult de 80% din radiția UVA este transmisă prin stratul superficial cornos al
pielii și determină efectul de pigmentare imediat ă [xxii]. Bronzarea pielii implică două procese
separate: pigmentarea imediată și pigmentarea întarziată (melanogeneză). Pigmentarea imediată
este determinată de radiațiile UVA și constă î n foto -oxidarea melaninei preformate și
redistribuirea ei . Pigmentarea întarziată are loc la 72 de ore după expunerea la radiații U VA sau
UVB și este asociată cu melanogeneza. Î n cursul melanogenezei se constată o creștere de 2 -3 ori
a numă rului de melanocite DOPA -pozitive ș i o dublare a volumului corpului celular al
melanocitelor. Radiaț iile UV amplifi că transferul melanozomilor d e la melanocite la keratinocite.
Iradierea UV afectează supraviețuirea melanocitelor cât și proliferarea lor, în mod direct și
indirect, prin inducerea sintezei și secreției factorilor parac rini cheratinocitari ce acționează
sinergic pentru a modula funcția melanocitară [ xix, xxiii].

3.2 Fotoîmbătrânirea
Fotoî mbătrânirea descrie modificările clinice, histologice și caracteristicile
funcționale ale pielii în vârstă, care pot fi observate în zonele expuse la soare în mod obișnuit. Se
compune din dauna solară cronică (predominant) suprapusă peste îmbătrânirea intr insecă numită
și programată. Fotoî mbătrânirea este responsabilă pentru cele mai multe dintre modificările

nedorite ale aspectului pielii în timp și, de asemenea, exagerează sau accelerează pierderea
rezervelor fiziologice și a variatelor modalități de prot ecție. Importanța fotoîmbătrânirii rezidă în
cererea în creștere a populației pentru agenți ce pot prev eni sau inversa stigmatele sale și în
asoci erea puternică cu tumori maligne. Spre deosebire de arsurile solare ș i bronz, care se
manifestă în termen de o re respectiv zile, după o expunere suficientă la lumina UV,
fotoîmbătrânirea se dezvoltă t reptat pe durata a zeci de ani [ xxiv].
În patogeneza fotoîmb ătrânirii cutanate sunt implicate radiațiile de tip UVA și
UVB. Contribuția UVA la fotoîmbatranire este mai mare, deoarece acest tip de ultraviolete
pătrunde până în dermul profund. În plus, peste 95% din radiațiile terestre sunt de tip UVA [ xxv].

Tabel 3.1 Caracteristicil e pielii îmbătrânite intrinsec ș i extrinsec [ xxvi]
Caracteristici Piele îmbătrânită intrinsec
(cronologic) Piele îmbătrânită extrinsec
(fotoîmbătrânită)
Manifestări clinice Netedă, fără pete, cu pierderea
elasticității Nodulară, pigmentată neuniform,
ridată (frecvent adânc)
Suprafață cutanată Patern geometric normal Modificări semnificative, frecvent
nivelarea reliefului
Viabilitatea epidermei
 Grosimea

 Rata proliferativă
 Cheratnocite bazale

 Cheratinizare
 Stratul cornos

Mai subțire decât normală

Mai mică decât normală
Iregularitate celulară normala

Nemodificat
Grosime normală, patern
încrucișat
Acantotică în stadii incipiente,
atrofică în stadii finale
Mai mare dacât normală
Eterogenitate marcată,numeroase
discheratoze
Nemodificat
Eterogenitate:patern încrucișat și
compact
Joncțiunea dermo -epidermică Duplicare moderată a lamina
densa Pierdera extensiilor epiteliale,
duplicare extensivă lamina densa
Derma
Zona Grenz
Elastina

Lizozime

Colagen

Absent
Elastogeneză, urmată de
elastoliza -fibre elastice
degradate ( “roase de molii”)
Depoziție modestă a fibrelor
elastice
Modificări modeste în
dimensiunea și organizarea
fasciculelor de fibre
Proeminent
Elastogeneză, urmată de
degenerare masivă -acumulări
dense în fibre
Depoziție semnificativă a fibrelor
elastice
Modificări moderate în
dimensiunea și organizarea
fasciculelor de fibre
Microvascularizarea
Arhitectura normala Depoziție anormală a materialului
bazal
Celule inflamatorii Inflamație absentă Infiltrate perivenulare histocit –
limfocitare

Importanța RUV în apariția modificărilor morfologice și fiziologice de
îmbătrânire a pie lii umane e evidențiată prin c ompararea vizuală a pielii expuse la soare ( mai
frecvent , fața, gâtul, zona decolteului, antebrațele și mâinile) ș i a pielii protejate de soare (de
regulă, spatele, trunchiul și fesele) . Din punct de vedere clinic, pielea foto -îmbătrânită poate fi
descrisă ca xerotică, aspră cu riduri profunde sau atrofie severă, cu scăderea tonusului,
elasticității și translucidității , cu pigmentare neregulată , de culoare gălbuie sau cu pete maro, cu
creșterea fragilității pielii și a fragilității vasculare, cu teleangiectazii , cu diferite tumori benigne
și leziuni precanceroase [ xxvii , xxviii , xxix].
Pielea foto -îmbătrânită se caracterizează și prin reducerea marcată a colagenului
tip VII, din fibrele de ancorare care facilitează aderarea dintre epidermă -dermă și stabilizarea
acestei joncțiuni. Au fost, de asemenea, raportate creșterea a numărului de celule inflamatorii
(mastocite și neutrofile) și modificări degenerative ale fibrelor de colagen și elastice [ Error!
Bookmark not defined. ,xxxi].
Specific pentru pielea foto -îmbătrânită este acumularea de material amorf, prin
degradarea fibrelor elastice și alterareai producției de elastină și fibrilină sub joncțiunea dermo –
epidermică, ce conferă un aspect aspru, galben, pietros a pielii [ xxviii ,xxix]. Rețeaua existentă de
fibre este degradat ă în principal prin creșterea activității elastazei dermice, secretată de
neutrofilele infiltrate și de fibroblaștii dermici ca răspuns la expunerea acută RUV [ xxx, xxxi].
Pielea deteriorată prezintă o arhitectonică modificată deoarece elastoza solară
înlocuiește colagenul normal din derm, aspect vizibil la nivelul zonei Grenz, zona de reparații
dermice. Aceasta zonă apare ca o fâșie omogenă subepidermală , eozinofilică, bine delimitată de
materialul elastotic, separă țesutul elastotic de epidermă și indică formarea colagenului nou,
evidențiat printr -o abundență de reticulină ce semnifică procesul de reparare în desfășurare. S -a
demonstrat că produșii de de gradare ai colagenului inhibă sinteza colagenului nou . Colagenul,
constituentul principal al proteinele totale din pielie( >90%), devine dezorganizat . Sub zona
Grenz se determină un conglomerat dezordonat de fascicule , deteriorarea fiind mai severă în
pielea foto -îmbătrânită, comparativ cu pielea protejată de soare [xxxi, xxxii ].
Din punct de vedere clinic, în contextul fotoîmbătrânirii sau în strânsă asociere cu
aceasta, pot apărea: elastoza solară, sindromul Favre -Racouchot, lentigo solar, purpura actinică și
poiki lodermia Civatte[ xxxviii ].
Sindromul Favre -Racouchot reprezint ă o afecțiune cutanată caracterizată prin
modificări ale pielii predominant în zona periorbitală. A fost descris la persoanele cu vârstă de
peste 50 ani, fiind asociat cu o expunere prelungită la RUV și cu fumatul . Clinic se
caracterizează prin multiple c omedoane închise și deschise, papule, chisturi și noduli în regiunea
temporală și perioculară, cu o evoluție prelungită și distribuție simetrică [ xxxiii , xxxviii ].
Lentigo solar este o leziune pigmentară benignă secundară expunerii prelungite la
soare, cu distribuție frecvent facială, pe fețele dorsale ale mâinilor, partea latero -dorsală a
brațelor și pe toracele superior. Persoanele cu fototip închis sunt m ai protejate împotriva acestui
tip de leziuni cutanate deoarece pielea lor din conține o cantitate mai mare de melanină, cu rol
protector împotriva radiațiilor UV comparativ cu persoanele cu fototip deschis care sunt mai

susceptibile . Lentiginele solare se pot dezvolta pe parcursul mai multor ani prin expuner a
cumulativă la soare, fie la scurt timp după expunerea acută la UV . La examinarea c linică,
lentiginele solare se prezintă ca multiple macule de culoare brun -deschis, brun -închis s au negru,
cu delimitar e netă, situate pe zonele expuse la soare , având diametru l cuprins între 1 -5 mm, cu
margine și formă neregulate [xxxiv , xxxv, xxxviii ].
Purpura actinică cunoscută ca purpura senilă Bateman este o afecțiune cutanată a
vârst nicilor , asociată cu expunerea cronică la soare. Leziunile se prezintă ca echimoze violacee
localizate pe tegumente fotoîmbătrânite, atrofiate ale brațelor, antebrațelor și fețelor dors ale ale
mâinilor. Pot să apară spontan, după traumatisme minore sau în asociere cu administrarea
concomitentă de anticoagulante sau corticosteroizi Aceste macule purpurice se remit în decurs
de 1-3 săptămâni dar se vindecă cu hiperpigmentare , prin depuner ea depozitelor de hemosiderină
[xxxvi , xxxviii ].
Poikilodermia Civatte este o afecțiune cutanată benignă cu evoluție lentă și
ireversibilă produsă de expunerea prelungită l a soare , localizată predominant pe toracele
superior, gât și obraji exceptând regiunea submentonieră care este umbrită. Termenul
poikilodermie se referă la prezența concomitentă a atrofie i, telangiectazie i și pigmentării
neregulată. Frecvent este asimptomatică, dar au fost raportate prurit, senzație de arsură , înroșire
sau hiperestezia zonelor afectate [xxxvii , xxxviii ].
Severitatea foto -îmbătrânir ii pielii es te proporțională cu durata expunerii la soare
și invers proporțională cu gradul de pigmentare a pi elii, persoanele cu piele deschisă fiind mai
susceptibile la efectele nocive ale RUV solare. Astfel, atrofia cutanată, ridurile fine și keratozele
actinice ap ar mai frecvent la cei cu fototip cutanat I/II, în timp ce indivizii cu fototip III/IV
dezvoltă riduri profunde, piele aspră și nodularitate. La cei din categoria V/VI, fotoîmbătrânirea
cutanată apare mai tardiv decât în cazul celor cu piele deschisă la cu loare [ xxxviii , xxxix ].
Îmbătrânirea cronologică presupune atrofie cu alterarea structurală și funcțional ă
a tegumentului , pe când foto-îmbătrânir ea presupune,inițal, o hipertrofie ca răspuns i nflamator,
protectiv împotriva RUV. Ulterior, expunerea la soare duce l a alterări mai grave asociate vârstei
– riduri profunde, lipsa tonusului și elasticității, îngălbenire, tulburări de pigmentare și
teleangiectazii. Aceste modificări sunt însoțite de leziuni structurale și funcționale ale
tegumentului dar și de efecte pe termen lung precum imunosupresia și cancerul cutanat [ xxxi].

3.3 Producerea de radicali liberi

RUV sunt responsabile de crește rea nivelului speciilor reactive de oxigen (SRO)
și de reduce rea nivelului antioxidanților enzimatici și non -enzimatici cutanați. Deși este acceptat
că nivel uri nesemnificative de SRO sunt continuu produse in vivo (secundar unui metabolism
celular normal) și sunt implicate în procese fiziologice, se acumulează dovezi care confirmă
efectele nocive ale concentrațiilor mari de SRO, generate de iradierea cu UVA și UVB a pielii.
Speciile reac tive de oxigen se împart în specii cu caracter d e radi cal liber: anion superoxid (-O2),
radical hidroxil (OH.), oxid nitric și specii neradicalice: oxigen singlet, peroxid de
hidrogen(H 2O2), acid hipocloros, hidroperoxizi lipidici [ xl].
Absorbția radiațiilor UVA este efectuată slab de acizi nucleici ș i pro teine, dar
prima etapă în instalarea efectelor biologice constă în absorbția fotonilor de că tre cromofori din
mediul celular: chinone, steroizi, porfirine, flavin coenzime și proteine cu grupări hem
(citocromi, peroxidaze, catalaze) ce are ca rezultat form area speciilor reactive de oxigen sau
transferul energiei acumulate către anumite molecule țintă . Cromoforul excitat reacționează cu
oxigenul, rezultând în generarea SRO, inclusiv superoxidul (-O2), și oxigenul singlet .
Superoxidul ș i oxigenul singlet sun t de asemenea produși și de către neutrofilele care se
acumulează în pielea foto -afectată ș i contribuie la amplificarea stresului oxidativ.
Superoxidismutaza convertește superoxidul în peroxid de hidrogen (H2O2 ). Peroxidul de
hidrogen este capabil să trave rseze cu ușurință membranele celulare și, în prezenț a metalelor (în
special Fe2+, Cu+), generează radicalul hidroxil (OH.), radical extrem de toxic [ xli].
O mare parte a constituenților celulari reprezintă ținte ale atacului speciilor
reactive de oxigen generate de iradierea UV A. Astfel, radicalii hidroxil reactionează cu aproape
toate tipurile de molecule din componența celulelor: glucide, fosfolipide, nucleotide, acizi
organici și aminoacizi [ xlii].
Proteinele, în urma modificărilor oxidative pot inactiv a enzime și proteine
membranare și pot determina alterări structurale și desta bilizarea morfologiei celulare atunci
când citoscheletul reprezintă suportul oxidării. Efectul SRO asupra enzimelor e reprezentat de
scăderea capacității catalitice [xliii].
O țintă important ă a atacului oxidativ sunt lipidele membranare,prin prezenț a
legături lor duble din structura AG polinesaturaț i(acidul linoleic, acidul linolenic și acidul
arahidonic ). Radiațiile UV sunt responsabile de procesul de peroxidare lipidică [ xliv].

4. Efectele imunologice ale radiațiilor UV

Radiațiile UV alterează ră spunsul imun fiziologic prin afectarea celulele lor și a
celorlalte componente implicate în sistemului imunit ar modificând astfel echilibrul și funcțiile
celulelor imune în raport cu agenți infectioș i, produse chimic e sau cancerul de piele. UVB
epuizează celulele Langerhans și diminuează funcția lor determinând o prezentare ineficientă a
antigenelor către celulele imune [ xlv]. Pot apărea și alterări ale hipersensibilității întârziate , astfel
încât la expunerea pielii iradiate UV a unui alergen universal, răspunsul imun nu mai apare,
populația de celule T antigen -specifi c manifestând toleranță față de antigenul în cauză. Pielea
expusă cronic soare este imuno suprimată și mai predispusă la apariți a verucilor virale.
Expunerea acută poate, de asemenea precipita infecții cu Herpes simplex. Multe boli virale devin
mai manifeste pielea expusă sau deteriorată de soare. Printre dermatozele autoimune agravate de
expunerea la RUV se număra următoarele în o rdinea frecvenței : lupus eritematos cutanat,
dermatomiozita, sindromul Sjogren, pemfigus, psoriazis, eczema, rozaceea, pemfigoid bulos,
epidermoliza buloasă dobândită și limfomul cutanat cu celule T [ lxi] .
Apariția cancerului cutanat se datorează în mare parte denaturării directe a ADN -ului
ce duce la mutații genice specifice dar și a imunosupresiei generate de expunerea la radiațiile UVB.
Efectul asupra keratinocitelor este reprezentat de alte rarea expresiei moleculelor de suprafață și
inducerea sintezei și secreției a unui set nou de de factori imunomodulatori solubili precum IL-1, IL –
6, IL -8, TNF -α și PGE2 . Ca urmare a iradierii UVB se produc două citok ine cu mare putere
imunosupresoare TNF -α și IL -10. Citokina IL -10 este considerată un puternic inhibitor al
producț ei de citokine provenite din variate tipuri celulare. Astfel, IL -10 UVB -indusă determină
scăderea producției de IFNγ și IL-2 din limfocitele Th1 și dirijează catre un răspuns imun de tip
Th2. ADN -ul reprezintă un cromofor pentru radiațiile UVB și poate fi o țintă directă , fotoprodușii
rezultați precum dimerii pirimidinici fiind direct responsabili pentru imunosupresia UV mediată [ i] .
Radiațiile UV amplifică procesul de producere a SRO prin interacțiunea cu
cromoforele endogene. SRO oxidează moleculele celulare și induc diverse leziuni o xidative care
se pot solda cu fragmentarea ADN -ului. Razele UVB, radicalul hidroxil și oxigenul singlet
lezează direct ADN -ul. Deteriorarea ADN -ului genomic și mitocondrial și reducerea capacității
de reparație a ADN -ului, induse direct de radiațiile UV și indirect de SRO, conduc la cumularea
leziunilor ADN -ului reprezentând factorul central într -o cascadă de evenimente care implică
activarea receptorilor, producția și eliberarea citokinelor sau chemok inelor, ce contribuie la
infiltrarea pielii cu celulele inflamatorii (neutrofile, mastocite ) [xxxi].
O altă țintă a radiației UVB este reprezentată de membrana celulară a celulelor
imunocompetente. O funcție importantă a membranei celulare este aceea de a transfera semnale
din exterior către interior prin intermediul receptorilor membranari. Expunerea la UVB duce la
aglomerarea și internalizarea receptorilor de suprafață pentru EGF (factorul de creștere
epidermal), TNF și a IL -1 în absența liganzilor respectivi. Acest eveniment duce la semnalizarea
unor căi folosite de către factori de creștere sau citokine contribuin d în final la răspunsul
imunologic [ i].

Ca urmare a expunerii la radiații ultraviolete, la
nivelul pielii apar o serie de evenimente imediate
imuno -modulatoare incluzând:
(A)izomerizarea acidului trans -urocanic (UCA)
la izoforma imuno -supresivă cis UCA [ xlvi,
xlvii];
(B)producția mediatorului lipidic biologic activ,
factorul de activare al trombocitelor [ xlviii ], care
contribuie la dezvoltarea cancerul d e piele , prin
suprimarea atât a imunitatății adaptive cât și a
reparării ADN -ului [ xlix, l];
și (C) recrutarea mastocitelor imunomodulatoare
în derm la maxim 6 ore după iradiere UV [ li].
Aceste evenimente timpurii precipită o serie de
evenimente fotoimunolo gice ulterioare (panou
inferior), inclusiv: (D), producția de interleukine
imunomodulatoare IL -33 în keratinocitele și
fibroblaștii din derm și (E) migrarea celulelor
epidermice Langerhans, a celulelelor dendritice
dermice [lii] și (F) a mastocitelor dermic e
CXCR4+ către ganglionii limfatici de drenaj
local.
(G) Activarea componentelor sistemului
complement la nivel cutanat, inclusiv cele
asociate cu calea alternă, factorul B și
properdină, contribuie de asemenea la
imunosupresia indusă de expunerea la radiațiile
UV [liii] .
Deteriorarea ADN -ului și eliberarea de citokine
cu efecte asupra celulelor prezentatoare de
antigen și a celulelor T imunosupresoare duc la
diminuarea controlului imun cu producerea și
proliferarea ulterioară a celulelor tumorale.

Figura 4.1 Evenimente fotoimunologice cutanate

4.Fotocarcinogeneza. Deteriorarea ADN -ului secundară expunerii la RUV

Radiațiile UVB alterează în mod direct ADN -ul keratinocitelor. RUVB sunt
absorbite de ADN moleculelor din keratinocite, ceea ce duce la formarea de fotoproduși dimerici
între bazele pirimidinice adiacente. Cei mai uzuali fotoproduși sunt dimeri pirimidină cicl obutan
(DPC) și 6 -4 fotoprodus (6 -4PP), format la un raport de aproximativ 3: 1. Prezența acestor
molecule previne trecerea ADN polimerazei replicative prin catena matriță, blocând astfel
sinteza ADN -ului [ liv]. Imposibilitatea de a repara aceste defecte poate duce la un colaps în
„furca de replicare„ la site -ul deteriorat, provocând fragmentări ale ADN -ului dublu catenar și în
cele din urmă moarte celulară. Mai mult, prezența fotoprodușilor induși de UV poate interfera cu
împerecherea bazelor în timpul replicării ADN -ului, ceea ce duce la apariția de mutații. Cu toate
că celulele normale mențin o fidelitate înaltă a reparării, erori apărute pot duce la substituția de
baze citozină (C) → timină (T) la site -uri d ipirimidinice și substituții de baze tandem CC → TT.
Acestea sunt cunoscute sub numele de "mutații reprezentative UV", indicând daune provocate
de expunerea anterioară la RUV. Rata reparațiilor pentru fotoprodușii 6-4PP și DPC e diferită.
Aproape 90% din leziunile 6 -4PP sunt reparate la 3 ore post -expunere UV . În schimb, doar 10%
din leziunile DPC sunt reparate la 3 ore și 50% la 24 de ore după expunerea la RUV.
Capacitatea de reparare scade odată cu vârstă, existând o pierdere cumulată de 25% în
capacita tea de reparații pentru persoanele cu vârsta cuprinse între 20 și 60 de ani, această
diferență poate explica riscul crescut de cancer de piele, care începe la vârsta mijlocie [ lv,lvi].
Radiațiile UVA afectează în mod indirect ADN -ul printr -o cale mediată de
radicali liberi. Ultravioletele A reacționează cu cromofori și fotosensibilizatori, precum porfirine,
citocromii, hem, riboflavină și triptofan generând radicali liberi. În plus, UVA reacționează cu
speciile de oxigen și induce formarea de specii reactive d e oxigen. În termen de 20 de minute de
la expunerea la UVA, exprimarea oxidazei NADPH în keratinocitele umane se dublează [ lvii].
NADPH oxidaza convertește moleculele de oxigen la anioni superoxid, care sunt în final
convertiți la SRO, cum ar fi peroxidul de hidrogen, anionul superoxid, peroxid, radicalul
hidroxil, ionul hidroxil și oxigenul singlet. Acești radicali liberi cu durată de viață scurtă
deteriorează ADN -ul într -o multitudine de moduri, inclusiv prin formarea de legături cross -link
între ADN și prot eine sau prin fragmentarea în unități mono sau bicatenare. Este important de
menționat că și radiațiile UVB pot declanșa, de asemenea, daune oxidative [ lviii].
Pe lângă aceste forme nonspecifi ce de deteriorare a ADN -ului, oxidarea UVA
indusă duce la mutați i specifi ce de bază din ADN. Molecul a 8-hidroxguanină (8OH -G) este o
bază mutagen ă rezult ată din interacți unea dintre ROS și guanină. 8OH -G este generată în special
de UV lungimi de undă mai mare de 350 nm fiind considerat ă mutația reprezentativă secundară
iradierii UVA. S -a demonstrat că această leziune cauzează în special transversiile G:C → T: A în
structura ADN. Î n plus, UVA generează de 5 ori mai multe mutații DPC decât mutații 8OH -G .
Cu toate acestea, în comparație cu mutațiile DPC din UVB, numărul t otal de fo toproduși ADN
UVA generați este semnificativ mai mic [ lvi] .

La deteriorarea ADN -ului, celulele pot răspunde prin repararea mutației sau, în
cazul în c are prejudiciul este dincolo de reparare , declanșează apoptoza celulei în cauză. Gena
supresoare tumorală p53 joa că un important rol în reglarea activităț ii ciclului celular , repararea
ADN -ului și apoptoză. Cu toate acestea, în cazul în care gena p53 devin e mutantă, aceste
mecanisme celulare de protecție pot eșua, conducând la carcinogeneză. Clone celulare cu mutații
reprezentative UV (C → T și CC → TT ) ale genei supresoare tumorale p53 au fost găsit e în
pielea expusă la soare, keratoza actinică , carcinomu l spinocelular, carcinomul bazocelular și în
melanom , susținând rolul său î n fotocarcinogeneză [ lvi, lix].
În condiții normale, p53 raspunde la dete riorarea ADN -ului prin blocarea
progresia ciclului celular. Imediat după iradiere UV, transcriere a p53 este amplificată prin up –
regulation iar deteriorarea ADN -ului duce la alt erarea proteinei p53, permițând f osforilarea
acesteia de către alte protein kinaze . Nivelur ile crescute de p53 apărute după expunerea la UV
conduc la inducția mediatorului P21 (cunoscut sub numele de WAF1 sau CIP1), responsabil
pentru oprir ea ciclului celular și inhibarea apoptozei. Proteina p21 formează, într -o manieră
competitivă, un complex cu kinaza -ciclin -dependentă (CDK), blocând interacțiunea cu ciclina și
inhib ând eficient intrarea celulei în faza S când are loc replicarea ADN -ului. O prirea ciclului
celul ar poate să apară și la punctele de control în timpul fazei S, sau după G2 (înainte de mitoză )
pentru a asigura fidelitatea ADN -ului. Prin inhibarea progresiei ciclului celular, celula își asigură
suficient timp pent ru reparații, preveni nd astfel transmiterea ADN -ului mutant celulelor fiice
[lvi].
După oprirea ciclului celular, mecanismele de reparare a ADN -ului sunt activate
pentru a corecta leziunile UV-induse . Două mecanisme majore pentru repararea ADN -ului sunt
repararea prin excizie de ba ze azot ate (BER) și repararea prin excizie de nucleotide (NER). BER
este utili zat pentru a elimina bazele deteriorate , precum forma oxidată de guanină (8OH -G). În
această cale, ADN glicozilaza elimină specifi c acele baze deteriorate sau inadecvate prin ruperea
legăturilor între baze ș i pentoze. ADN polimeraza completează ulterior porțiunea excizată
folosind ca matriță catena corectă . NER este folosit ă pentru a repara o varietate de daune
voluminoase ale ADN -ului, inclusiv DPC și 6-4PP, care rezultă în mod obișnu it secundar
expunerii UVB. Repararea acestor l eziuni UV specifice scade în mod semnificativ r ăspunsul
apoptotic global [ lvi].
În cazul în care capacitatea de repar are a ADN -ului este depășită, se activează căi
apoptotice pentru a preveni transmiterea nutațiilor celulelor fiice. Mol ecula p53 poate induce
apoptoză prin două căi majore, fie prin calea mitocondrială intrinsecă sau prin calea extrinsecă
care implică receptori aparținând superfamiliei de receptori la TNF . În calea mitocondrială, p53
determină inducția genelor pro-apoptot ice, precum Bax și BKA sau reprimă transcrierea gene
antiapoptotic e, precum survivin. De asemenea, p53 inițiază prin activarea c ascadei caspazelor
apoptoza . Într -o măsură mai mică, p53 activează calea extrinsecă prin promovarea transcripției
Fas și exprimarea receptorului la suprafața celulei. În plus, p53 induce DDB2 ( damaged -DNA
binding protein 2), proteină ce promovează moartea celulară programată facilitând degradarea
p21, un inhibitor al apoptozei. Mutațiile genei p53 pot inhiba în mo d eficient aceste căi

apoptotice de prot ecție. Trecerea nereglementată a ADN -ului purtător de mutații la celulele fiice
în timpul diviziunii celul are se soldează cu carcinogeneză [ lvi, lx].
În afara de gena p53, există ș i alte gene importante afectate de UVR, mutații
reprezentative UV fiind identificate la nivelul genelor PTCH, SMO gene supresoare tum orale, și
la nivelul oncogenei ras . Mutațiile în PTCH sau SMO, două prot eine conductoare implicate în
calea Hedgehog , au fost găsite în până la 90% din totalul cazurilor de CBC. Ca rezultat,
moleculele implica te în aceasta cale rep rezintă o țintă pentru terapiile moderne. Inhibitori ai
acestei căi, așa cum este vismodegib -ul, sunt acum utilizați pentru a trata sistemic CBC în stadii
local avansat e sau metastatic e [liv, lvi].

6. Fotoprotecția. Indicele UV
Fotoprotecția naturală poate fi definită ca totalitatea mecanismelor înnăscute
determinate genetic ce minimizează daunele celulare produse de expunerea la radiații ultraviolete
și vizibile . Radiația solară afectează organismul uman intr -o manieră complexă, cauzând efecte
locale asupra pielii și a o chilor dar și efecte sistemice, în principal imunologice. Efectele locale
cutanate sunt determinate de lungimea de undă, cele mai scurte lungimi de undă având în
principal efecte epidermice pe când lungimile de undă care pătrund mai adânc ajung în derm iar
în cazul luminii vizibile , chiar și în grăsime și mușchi. Pielea prezintă o serie de structuri cu rol
de protecție, cum sunt stratul cornos și melanina. Deși stratul superficial cornos îndeplinește
funcția de barieră optică, determinând reflexia, dispersi a și absorbția radiației incidente, cea mai
mare parte a radiațiilor UVA pătrund profund în piele, până la nivelul dermei. Keratina are un
efect protector intens, astfel încât zone ale corpului cu straturi groase de keratina, precum
palmele și călcâiele su nt bine protejate. Radiațiile UVA acționează ca inductori ai enzimelor
responsabile de sinteza poliaminelor. Poliaminele accelerează derularea ciclului celular,
stimulând proliferarea celulară și implicit îngroșarea epidermei și a stratului cornos. Îngroșa rea
stratului cornos (hiperkeratinizarea) ajută la protecția pielii prin reflectarea razelor solare. Totuși,
hiperkeratinizarea nu reprezintă un mecanism de protecție eficient pentru radiațiile UVA
eficiența este mai mare însă pentru radiațiile UVB [lxvi,lxi].
Un mecanism suplimentar de protecție a epidermei constă în stimularea
pigmentării cu melanină. Trebuie subliniat faptul că protecția prin pigment area cu melanină este
dependentă nu numai de cantitatea totală de pigment ci și de compoziția sa chimică. Astfel,
eumelanina este componenta de culoare neagră a melanozomilor care are un efect protector
datorită capacității sale de a forma compuși stabili cu radicalii liberi, în timp ce phaeomelanina
este componenta de culoare galbenă ce nu are efect protector, ci dimpotrivă acționează ca
fotosensibilizator. Pe lângă stimularea producerii de melanină de către melanocite, radiațiile
UVA determină efectul de pigmentare imediată ce constă în foto -oxidarea melaninei pre –
existente, conducând la o amplificare pe termen scurt a pigmentării, dar care nu conferă protecție
față de expu nerea ulterioară la radiații UV [lxvi].
Este dovedit faptul că utilizarea de produse cu efecte fotoprotectoare este benefică
populației cu pielea deschisă la culoare în prevenția keratozei actinice, a carcinomului
spinocelular, a ce lui bazocelular și a melanomului malign . Numeroase studii au demonstrat că
melanina protejează pielea, dar aceasta nu împiedică în totalitate deteriorarea ADN -ului. Faptul
că ADN -ul melanocite lor pigmentate din pielea închisă la culoare poate servi drept țintă RUV
este demonstrat prin cazurile de arsuri solare și cancere cutanate aparute cu o frecvență
semnificativ mai mică la populația de culoare. Deteriorarea tegumentului secundară expunerii la
ultraviolete a fost documentată pentru toate fot otipurile. Imediat post -expunere RUV 79 -100%
din melanocitele pielii dschise sunt DPC pozitive, în timp ce doar 17% pentru fototipul V și
15% pentru fototipul VI sunt DPC pozitive. P rin urmare, fotopro tecția trebuie recomandată
tuturor fototipurilor cutan ate [ lxii,lxi].

Conceptul de fototip cutanat a fost creat în 1975 de Fitzpatrik pentru a clasifica
reactivitatea pielii deschise la culoare (albă) la expunerea la ultravioletele A. Scopul inițial al
clasificării a fost stabilirea dozei inițiale de UV în cadrul abia introd usei fototerapii PUVA,
pentru a evita producerea de arsuri solare. Ulterior, clasificarea s -a extins pentru a include și
pielea brună și neagră, iar scala a început să fie utilizată la nivel mondial pentru a estima riscul
de dezvoltarea cancerului de piele , atât pentru carcinoamele bazocelulare și spinocelulare, cât și
pentru melanomul cutanat. Fototipul Fitzpatrik se definește ca reactivitatea cutanată la expunerea
la UV, analizată la 24 h și la 7 zile după prima expunere neprotejată la soare, de la încep utul verii
și se referă la două aspecte principale: eritemul post -expunere la UV și capacitatea de bronzare.
Ambii parametri sunt autoevaluați de pacient, în baza unui chestionar cu întrebări. În funcție de
reactivitatea cutanată la expunerea la UV, piele a se clasifică în șase fototipuri (skin type )
cutanate prezentate în Tabelul 6.1 [lxiii].
Capacitatea melanocitelor de a sintetiza melanină, atât în stare bazală
(pigmentatarea constituțională), precum și după expunerea la soare (pigmentarea dobândită),
variaz ă considerabil în funcție de fototip. Melanina reprezintă determinantul principal al culorii
pielii, cantitatea de melanină epidermică în cazul fototi purilor I -II fiind aproximativ jumătate din
cantitatea dozată în cazul fototipurilor V -VI [ lxiv]. Pigmentați a cutanată reprezintă principalul
mecanism de pr otecție împotriva UV. Încă dinainte de anii 2000 au existat numeroase stud ii de
corelație care au investi gat factorii de risc pentru cancerul cutanat și care au de monstrat că pielea
deschisă la culoare, părul roșu sau blond, predispoziția de a face pistrui și de a se arde la
expunerea la soare reprezintă factori de ris c independenți pentru carcinogeneza cutanată, atât
pentru melanom, cât ș i pentru carcinoame.

Tabel 6.1 Fototipurile cutanate Fitzpatrick [ i]

Organismele sunt protejate împotriva agresiunii speciilor reactive de oxigen
prin mai multe modalități: compartimentalizarea celulară, protecția conferită de compușii
antioxidanți și sistemele enzimatice, capacitatea organismelor de a elabora răspusuri adaptative
inductibile în condiții de stres oxidat iv. În plus, procesele de reparare și turnover ajută la
minimalizarea leziunilor rezultate din atacul speciilor reactive de oxigen. În condiții normale
există un echilibru între sistemele antioxidante și sistemele generatoare de specii reactive de
oxigen. Perturbarea acestui echilibru în favoarea sistemelor prooxidante determină instalarea
stresului oxidativ, cu implicații patologice [ lxv,lxvi].
Compuși i antioxidanți sunt clasificați după modul lor de acțiune în scavengeri și
antioxidanți preventivi. Antioxidanții scavanger sunt reprezentați de compuși ce previn stresul
oxidativ prin captarea radicalilor liberi pe când ceilalți compuși previn reacția Fenton
sechestrând ionii metalelor tranziți onale . În Tabelul 6.2 sunt prezentați principalii compuși
antioxidanți și mecanismul lor de acțiune.

ANTIOXIDANT
LOCALIZARE
MOD DE ACȚIUNE
Proteine
Feritina
Transferina
Lactoferina
Ceruloplasmina
Albumina
– citoplasmă
– fluid extracelular
– fluid extracelular
– fluid extracelular
– fluid extracelular
– chelatare Fe2+
– chelatare Fe2+
– chelatare Fe2+
– chelatare Cu2+, oxidare Fe2+, scavenger O 2-
– chelatare Cu2+, scavenger OH., LOO., HOCl
Compuși cu masă
moleculară mică
Vitamina E
Ubichinona
Carotenii
Vitamina C
Glutationul redus
Acidul uric
Bilirubuna

– membrane
– membrane
– membrane
– citoplasmă
– citoplasmă, mitocondrii
– sânge
– sânge

– scavenger OH., LOO., HOCl
– scavenger OH., LOO., HOCl
– scavenger OH., LOO., HOCl, 1O2
– scavenger OH., O2-
– scavenger OH., O2-
– previne peroxidarea lipidelor
– previne peroxidarea lipidelor
Tabel 6.2 Principalii compuși antioxidanți, localizarea și mecanismul lor de acțiune [ lxvi]

Fotoprotecție suplimentară poate fi obținută prin limitarea expunerii personale la
RUV. Principalele modalități de a realiza acest lucru includ evitarea expunerii solare în momente
de intensitate crescută, conștientizarea influenței latitudinii, altitudinii și a duratei expunerii, cu
precădere în lunile de vară, purtarea îmbrăcăminții UVR protectoare și utilizarea produselor cu
protecție solară. Pentru îmbrăcaminte se recomandă purtarea șepcilor, a pălăriilor cu boruri largi,
haine ușoare, din materiale naturale: in, bumbac, de culo ri deschise [ lxi].

Cremele antisolare trebuie alese astfel încât să asigure protecție completă, atât
împotriva UVB cât și împotriva UVA. Factorul de protecție solară înscris pe ambalaj se referă de
fapt doar la protecția împotriva radiției UVB. Dacă se folosesc creme care au doar factor de
protecție pentru UVB atunci nu se produc arsuri dar există risc de apariție a cancerului cutanat
deoarece radiați ile de tip A au lungime de unda mai mare, deci și penetrabilitate mai mare și pot
determina în timp modificări celulare de tip cancerigen. Trebuie alese produse rezistente la apa,
adecvate fiecărui tip de piele și de preferință să nu conțină parfumuri sau parabeni. În funcție de
tipul de piele, se folosesc creme cu factor de protecție de la FPS 15 pana la 50. Crema se aplică
în peliculă subțire, recomandabil cu 20 minute înainte de expunerea la soare și de fiecare dată
după ce s -a intrat în apă și este pref erabil să se aplice pe tot parcursul expunerii la soare.
Tegumentul din jurul ochilor și al buzelor are nevoie de protecție solară, fiind foarte delicat se
poate arde cu usurință. Este de preferat folosirea unui balsam de buze cu FPS de minimum15,
aplicabi l ori de cate ori este nevoie [ lxvii].
În România se desfășoară anual din 2006 programul „Euromelanoma Day” în
colaborare cu Societatea Română de Dermatologie, o campanie de screening și informare cu
privire la profilaxia cancerului de piele. S -a constatat o c reștere constantă a utilizării cremelor cu
fotoprotecție: în 2006 doar 47% dintre persoanele testate foloseau o astfel de cremă în timp ce în
2011 numărul acestora a crescut la 53% [ lxviii ].
Indicele UV reprezintă un instrument important de conștientizare publ ică ce se
calculează cu scopul de a ajuta populația să se protejeze de radiațiile daunătoare din timpul zilei.
Indicele radiației ultraviolete (indicele UV) este o estimare internațională a nivelului radiației
ultraviolete la suprafața Păm ântului. Valoarea indicelui UV î n condiții de cer senin este estimată
in funcție de concentrația stratului de ozon, localizarea geografică, poziția Soarelui, albedoul
suprafeței terestre, aerosoli [ lxix]. Indicele UV indică relativ gradul de risc prin expunerea la
radiația ul travioletă (UV). Deoarece UVI a fost proiectat pentru a fi ușor de înțeles, de obicei este
raportat ca radiația curentă sau prognoza maximă UV într -o anumită zi, cu toate că nivelurile de
radiație UV variază pe întreg parcursul zilei. Sub cerul senin, nive lurile UV maxime apar în orele
de mijloc ale zilei, de la aproximativ 10 am la aproximativ 2 pm. Pe tot parcursul anului,
nivelurile UV maxime apar în jurul solstițiului de vară [ lxx].

Indicele UV este grupat în 5 categorii diferite, fiecare având un cod de culoare,
astfel încât oamenii să poată vizualiza nivelul de periculozitate al RUV și să ia măsurile de
precauție adecvate. Valorile 0 -2 sunt clasifică riscul ca fiind scăzut (verde); 3 -5 ca moder at
(galben); 6 -7 ca înalt (portocaliu); 8 -10 ca foarte mare (roșu); 11+ ca extrem (violet). Fiecare
nivel este însoțit de modalități recomandate pentru a proteja pielea și ochii. Figura 6.1 Indicele UV [ 2

Mesajele de protecție solară cu date UV Index pot fi modificate la nivel nați onal
sau local, pentru a răspunde nevoilor specifice ale populației în cauză, în funcție de factori
relevanți climatici, culturale și de altă natură. De exemplu, schema de clasificare UVI se bazează
pe probabilitatea unor efecte nocive în special pentru pi ele palida si are ca scop de a alerta
persoanele cu pielea sensibilă la soare, la riscurile de deteriorare a pielii în cazul în care merg în
aer liber. Pentru persoanele cu pielea mai pigmentată UV Index este mai util pentru a indica
riscurile de efecte oc ulare dăunătoare ale UV solare [ lxx].
Atunci când indicele UV variază între 0 -2 se indică utilizarea ochelarilor de soare
și a cremelor cu factor de protecție 15 pentru indivizii a căror piele se inroșește rapid. F actorul de
protecție solară (FPS) este o măsură a timpului până la apariția eritemului (faza inițială a apariției
arsurilor secundare expunerii la soare) pe pielea tratată cu factorul de protecție, față de timpul
apariției acestei reacții în absența factor ului protector. La un indice UV între 3-5 se recomandă
ochelari de soare, șepci, pălării cu boruri largi, îmbrăcăminte ușoară și aplicarea la 2 ore a creme
cu SPF15. Indicele UV între 6-7 semnalează un risc crescut, pe lângă ochelarii de soare și
pălărie, expunerea trebuie redusă până în ora 10 și reluată după ora 16 iar cremele aplicate
trebuie să aibă factor de protecție ridicat. La un indice UV între 8 -10 se va evita cu desăvârșire
expunerea la soare între orele 10 -16, sunt imperios necesare îmbrăcămint ea adecvată, ochelarii
de soare și cremele cu SPF50+. Indicele UV peste 11 anunță un risc extrem de crescut de
expunere. În aceste condiții este recomandată evitarea ieșirii afară, o piele neprotejata se poate
arde în termen de doar câteva minute [ lxvii].
RUV pot interacționa cu diverse medicamente și produse cosmetice, anumiți
agenți producând hipersensibilitate. Se recomandă evitarea următorilor pro duși in cazul
expunerii la soare: antibiotice (tetraciclina și sulfatiazol), antidepresive (imipramina)
medicam ente antihipertensive diuretice și medicamente antipsihotice. Produsele cosmetice de
machiaj și parfumurile conțin substanțe chimice fotosensibi lizante și trebuie evitată folosirea lor
deoarece pot produce leziuni cutanate de tip urticarian. Antiinflamatoarele nesteroidiene folosite
mai ales în afecțiuni reumatologice pot da modificări de pigment și arsuri cutanate [ lxvii].

7. Carcinomul bazocelular
7.1 Epidemiologia carcinoamelor bazocelulare

Carcinomul bazocelular (CBC) este tumora malignă a tegumentului derivată din
celulele bazale ale epidermului și ale anexelor acestuia (peretele și matricea foliculului pilos,
ostiumul pilosebaceu). Alte denumiri pentru carcinomul bazocelular sunt: epitelio m bazocelular,
bazaliom, tumora Krompecher sau ulcus rodens.
Societatea Americană pentru Cancer (ACS) rapoartează cancerul de piele ca fiind
cel mai frecvent tip de cancer în Statele Unite, carcinomul bazocelular constituind majoritatea
cazurilor. ACS es timează că aproximativ 5,4 milioane de cazuri de neoplasme cutanate (CSC și
CBC) sunt diagnosticate în fiecare an, la aproximativ 3,3 milioane de persoane din Statele Unite,
80% dintre acestea fiind CBC. Datele epidemiologice sugerează că incidența lui la nivel global
urmează un trend ascendent cu 3% -10% pe an [lxxi]. Rata mortalității este scăzută, se estimează
că CBC ar provoca 2000 de decese anual, iar acest număr a scăzut în ultimii ani [ lxxii]. Câteodată
poate evolua agresiv determinând distrucții tisulare e xtinse. Poate metastaza la nivelul
plămânilor, ficatului, ganglionilor limfatici și oaselor însă foarte rar (<0,1% din cazuri) [ lxxiii ].
În mod normal are o evoluție clinică lentă care poate dura până la câțiva ani, invadează minim
țesuturile moi iar rata de vi ndecare este crescută [ lxxiv ].
Cu toate că CBC a fost descris la indivizi de toate rasele și la toate tipurile de
piele, cei cu pielea închisă la culoare sunt rareori afectați spre deosebire de persoanele cu
fototip1 sau 2. Populația albă și indivizii cu orig ine celtică au cel mai mare risc pentru
dezvoltarea unui CBC. Incidența este scazută la negri, asiatici și hispanici [ lxxii].
Riscul estimat pentru C BC în populația albă este de 33 -39% pentru bărbați și 23 –
28% pentru femei, incidența CBC dublându -se la fiecare 25 de ani. La momentul actual raportul
bărbați/femei este de aproximativ 2,1: 1.
Pentru tumorile localizate la nivel periocular, s -a raportat o incidență a CBC egală
pentru bărbați și femei. Ratele de incidență ajustate în funcție de vârstă pentru CBC al pleoapei
pentru bărbați și femei au fost de 16,9 respectiv 12,4 cazuri la 100.000 de locuitori pe an [ lxxii].
Probabilitatea de a dezvolta CBC crește odată cu vârsta. Datele de statistică indică
faptul că incidența CBC este mult mai mare (de peste 100 de ori), la persoanele în vârstă de 55 –
70 de ani decât la cei cu vârsta de 20 de ani sau mai tineri. Indivizii cu vârsta cuprinsă între 50 și
80 ani sunt cel mai des afectați. Vârsta medie la diagnostic este de 67 de ani, iar vârsta medie
este de 64 de ani. Cu toate acestea, CBC se poate dezvolt a la adolescenți, iar acum apare frecvent
la pacienții cu pielea deschisă la culoare în varstă de 30 -50 de ani. Aproximativ 5 până la 15%
din cazurile de CBC apar la pacienții cu vârsta cuprinsă între 20 și 40 de ani. Tipurile CBC cu
creștere agresivă sunt mai frecvent observate la pacienții cu vârsta mai mică de 35 de ani decât la
persoanele în vârstă [ lxxv].

7.2 Etiopatogenie. Factori predispozan ți

Patogeneza carcinomului bazocelular include expunerea la radiații ultraviolete, în
special la spectrul ultravioletelor de tip B (290 -320 nm) ce induc mutații în gena supresoare
tumorală p53. UVB afectează AND -ul și sistemul imun rezultând alterări genetice progresive și
neoplasme. Mutațiile induse de radiațiile ultraviolete la nivelul genei supresoare tumor ale p53 au
fost găsite în aproximativ 50% din cazurile de carcinom bazocelular [ lxxvi ].
Contribuția expunerii la lumină solară de înaltă intensitate la dezvoltarea
carcinomului bazocelular în rândul populației este bine cunoscută. O perioadă de latență de 20 –
50 ani este tipică între expunerea la ultraviolete și manifestarea clinică a carcinomului
bazocelular. Prin urmare, în majoritatea cazurilor, carcinomul bazocelular se dezvoltă pe pielea
expusă, la bătrâni, cele mai întâlnite zone fiind zona capului și a g âtului [ lxxvii ].
Riscul de a dezvolta un CBC este asociat cu expunerea la raze UV, dar s -au descris
și factori de risc ce depind de pacient. Expunerea la soare și mai ales expunerea în anumite
perioade ale vieții reprezintă un factor de risc critic pentru dezvo ltarea tumorală. Unele studii
sugerează că expunerea intensă la soare la vârste tinere reprezintă un factor de risc relevant
pentru CBC, în mod special numărul de arsuri solare de gradul II. Acest lucru poate sublinia
importanța protecției solare și eventu al evitarea soarelui în partea de început a vieții pentru a
preveni cancerul de piele. Factori ce țin de pacient precum păr și ochi de culoare deschisă,
tendința către arsuri solare, capacitate scăzută de bronzare, sexul masculin, vârsta înaintată din
cauza expunerii cumulative la soare precum și antecedentele heredocolaterale de cancer cutanat,
toate se asociază cu un risc mai mare de CBC decât în populația generală [ cxlii].
A fost identificată o familie numeroasă de gene care reglează apoptoza. Prima genă
antiapoptotică identificată și care este și cea mai cunoscută este bcl -2. S-a descris o corelație
negativă semnificativă între expresia bcl -2 și dez voltarea CBC. Există studii care indică faptul că
tumorile bcl -2 pozitive au o evoluție lentă și un prognostic mai bun [ lxxviii ].
Deși mutațiile genei p53 au fost identificate în mai mult de 50% din toate CBC –
urile, acestea sunt considerate a fi evenimente secun dare care apar după inițierea tumorală. Se
pare că activarea p53 nu apare în absența alterării genetice. Mai mult decât atât, unul dintre
aspectele importante ale disfuncției p53, mitozele aberante, probabil ca și consecință a
amplificării centrozomice, nu a fost niciodată descrisă în CBC. La pacienții cu CBC, într -un
studiu care compară un lot de pacienți care au folosit loțiuni cu factor de protecție solară vs. altul
în care pacienții nu au folosit această metodă de protecție, s -a demonstrat că în cazul c elor care s –
au protejat de razele UV expresia mutațiilor p53 a fost semnificativ mai scăzută la nivelul
leziunilor lor de BCC în comparație cu aceia care nu au folosit protecție solară. Din nou acest
aspect sugerează că mutațiile p53 sunt evenimente secund are în CBC și că acestea nu joacă un
rol atât de important în carcinogeneză. S -a descris o corelație negativă semnificativă între
expresia p53 și dezvoltarea CBC [ lxxix ].
Mutația genei p53 sau supraexpresia bcl -2 sunt suficiente pentru a genera și
susține pro liferarea celulară în CBC prin suprimarea apoptozei [ lxxx].

Tranziția din faza G1 în faza S a ciclului celular este reglată prin interacțiunea
câtorva grupuri de proteine, ciclina -D1 (prad -1, bcl -1) fiind una dintre ele. S -a demonstrat că
UVA determină supra expresia ciclinei -D1 având drept consecințe progresia ciclului celular și
proliferarea celulară. Proliferarea celulară accelerată determină formarea tumorală și contribuie
la instabilitatea și mutația genomică care pot susține progresia tumorală . Sunt înc ă nedescoperite
mecanismele intime prin care razele UVA grăbesc progresia ciclului celular și induc formarea
tumorală și rolul ciclinei -D1 în aceste mecanisme. Cu siguranță că în momentul în care vor fi
înțelese căile de transmitere prin care UVA semnalize ază ciclinei – D1, chemoprevenția va fi
țintită pe zonele critice [ lxxxi ].
O altă moleculă care mediază apoptoza este proteina transmembranară Fas.
Ligandul Fas (Fas L), o proteină transmembranară care aparține familiei “tumor necrosis factor”
(TNF induce apop toza prin legarea de receptorul Fas (Fas R). Interacțiunile FasL/Fas R joacă un
rol esențial în reglarea sistemului imun și în progresia cancerului. Este esențial pentru
dezvoltarea cancerului de piele dereglarea acestei interacțiuni. În pielea normală, Fa s este
exprimată în domeniul citoplasmatic al membranei celulelor din stratul bazal iar după expunerea
la raze UV expresia Fas este descrisă în întreg epidermul și apare din nou subexprimat după
expunere prelungită la raze UV. Acesta este motivul pentru ca re leziunile de CBC se colorează
negativ pentru Fas. Totuși, CBC exprimă difuz FasL și aceasta poate fi o dovadă a scăpării de
sub supravegherea imună prin inducerea apoptozei la nivelul limfocitelor T periferice [ lxxxii ].
În lumina celor expuse mai sus, CBC ap are cu predilecție pe zonele fotoexpuse.
Fața este zona corpului cea mai intens fotoexpusă dar s -au descris multe CBC și la nivelul
trunchiului. Când apar la nivelul trunchiului leziunile de CBC sunt de obicei multiple și se
dezvoltă cu o viteză mai mare d ecât leziunile situate în orice altă parte a corpului. Un număr
semnificativ de CBC apare pe zonele non -fotoexpuse sugerând faptul că există și alți factori de
risc responsabili de apariția leziunilor în afară de razele UV.Printre acestea se numără
imunosu presia dată de medicația imunosupresoare (corticoterapia de lungă durată) sau la
pacienții cu SIDA și număr scăzut al CD4. S -a evidențiat că expunerea la arsenic care este un
metal toxic larg răspândit în mediu, poate contribui la carcinogeneză. Toată popu lația este mai
mult sau mai puțin expusă, dar cu un risc mai mare sunt fermierii, lucrătorii în rafinărie, cei care
beau apă contaminată sau care locuiesc în apropierea zonelor industriale siderurgice. A fost
descris un mecanism cocarcinogenic la nivelul p ielii care implică arsenic anorganic și expunere
la raze UV. S -a demonstrat că această combinație sporește fenotipul malign prin creșterea
secreției MMP -9, a invazivității, a expresiei ciclinei -D1 și pierderii expresiei p16 [ cxlii].
Au fost descrise unele boli genetice rare care cresc riscul de CBC precum
sindromul nevilor bazocelulari (sindromul Gorlin -Goltz) care determină apariția CBC multiple.
O altă patologie este xeroderma pigmentosum care induce o sensibilitate notabilă la lumina
soarelui (riscul dezvoltării CBC este de 10.000 ori mai mare la copiii care au această boală) și
riscul de a dezvolta un cancer de piele deoarece cei cu această patolog ie nu au capacitatea de a
repara modificările AND induse de razele UV [ lxxxiii , lxxxiv ].

Alte structuri implicate în susceptibilitatea de a dezvolta un CBC sunt proteinele
care mediază procesul de detoxifiere și asta include răspunsurile individuale la radiațiile UV prin
protejarea față de stresul oxidativ precum familia de enzime glutation S -transferaza (GST). Ele
sunt implicate în mecanismul de apărare celulară față de produșii chimici nocivi produși fie
endogen fie având sursă exogenă și pe care îi elimină. Radiaț iile UV produc specii reactive de
oxigen care peroxidează lipidele și deteriorează ADN -ul prin formare de hiperoxid, mai ales la
nivelul pielii [ lxxxv , lxxxvi ]. Au fost descrise câteva polimorfisme ale GST (ex. GSTT1, GSTM1,
GSTM3) asociate cu alterarea capacității de detoxifiere, influențând astfel riscul de apariție a
CBC prin alterarea apărării împotriva stresului oxidativ indus de UV și promovând astfel
sensibilitate crescută la razele UV [ cxlii].
Gena CYP2D6 care codifică citocromul P450 este implicată în detoxifierea
agenților fotosensibilizanți. Prin O -demetilare aceasta metabolizează și elimină aproximativ 25%
din substanțele medicamentoase utilizate în clinică. Polimorfismul CYP2D6 se corelează cu
creșterea numărului de CBC prin creșterea fotosensibilității pe care acest statut o poate determina
și susține [ lxxxvii , lxxxviii ].

7.3 Aspecte clinice și histopatologice
Prezența oricărei leziuni friabile, ce nu se vinde că, ar trebui să ridice suspiciunea
de cancer cutanat. Frecvent, carcinomul bazocelular este diagnosticat la pacienții care descriu în
evoluția leziunii sângerare pentru o perioadă scurtă de timp, urmată de vindecare completă și în
final recidivă. Carcinom ul bazocelular de obicei se dezvoltă la nivelul regiunilor tegumentare
expuse la soare, în special cap și gât, dar poate apare oriunde pe corp. Elementele clinice includ
translucența, ulcerația, telangiectaziile și prezența marginilor elevate. Caracteristi cile variază în
funcție de subtipul clinic ce include carcinoamele nodular, superficial, morfeaform, pigmentar, și
fibroepiteliomul Pinkus. Locația anatomică a carcinomului bazocelular poate favoriza
dezvoltarea unui anumit subtip [ lxxvi ].
Carcinomul bazocelular nodular este cel mai comun subtip clinic de carcinom
bazocelular [ lxxxix ]. Apare cel mai frecvent în zonele tegumentare expuse la soare ale capului și
gâtului. Apare sub forma unei papule sau a unui nodul translucid, în funcție de durata de la
momentul apariției. Sunt însoțite de obicei de telangiectazii și margini elevate. Diagnosticul
diferențial al carcinomului bazocelular nodular se face cu nevii pigmentari traumatizați și cu
melanomul amelanotic [ lxxvi ].
Carcinomul bazocelular pigmentar este un subtip de carcinom bazocelular
nodular cu o mel anizare crescută. Carcinomul bazocelular pigmentar apare ca o papulă
translucidă, hiperpigmentată ce poate fi și erodată. Diagnosticul diferențial se face cu melanomul
nodular [ lxxvi ].
Carcinomul bazocelular superficial apare mai frecvent la nivelul trunchiului și are
aspectul unei zone eritematoase (deseori bine demarcată) similar unei eczeme [154]. O zonă

izolată de „eczemă”, ce nu raspunde la tratam ent trebuie sa ridice suspiciunea prezenței unui
carcinom bazocelular superficial [ lxxvi ].
Carcinomul morfeaform este o variantă cu creștere rapidă a carcinomului
bazocelular cu un aspect diferit atât clinic cât și histologic. Leziunile carcinomului bazocelular
morfeaform au aspect alb -sidefiu și sunt asemănătoare cu o cicatrice sau cu o leziune mică de tip
morfee. În concluzie, prezența unei cicatrici în absența traumei sau a unei proceduri chirurgicale
în antecedente sau aspectul atipic al unei cicatrici la locul unei leziuni tratate în antecedente
trebuie să alerteze clinicianul de o posibilă apariție a carcinomului bazocelular morfeaform și
impune p relevarea unei biopsii [ lxxvi ].
Fibroepiteliomul Pimkus prezentat clasic ca o papulă roz, de obicei pe tegumentul
inferior al spatelui. Poate fi dif icil de diferențiat de un acrocordon [xc].
Elementele histopatologice diferă în funcție de subtip, dar majoritatea
carcinoamelor bazocelulare au în comun unele caracteristici histopatologice. Celulele bazale
maligne au nucleul mărit, mitozele sunt absente de obicei, iar stroma este retractată, formând
lacune peritumorale ce sunt ajutătoare în diagnosticul histopatologic. Cea mai întâlnită formă de
CBC este cea nodulară, urmată de cea superficială apoi d e cea morfeaformă. F orma nodulară și
cea morfeaformă su nt cele mai întalnite în zona capului și a gâtului, în timp ce forma superficială
este cea mai frecventă în regiunea trunchiului [ xci, xcii].
Carcinomul bazocelular nodular este responsabil de jumătate din toate cazurile de
CBC și este caracterizat prin noduli alcătuiți din celule mari, bazofile și prin retracție stromală.
Termenul de CBC micronodular este folosit pentru a descrie tumorile cu multipli nodului
microscopici, mai mici de 15 micrometri. Clinic, acesta este tipul de CBC ce se exprimă printr -o
papulă sau nodul translucid perlat, cu margini elevate si telangiectazii. Forma nodulară este
caracterizată prin cuiburi de celule bazale [ xci, xciii].
Carcinomul bazocelular pigmentar are elemente histologice similare cu cele
întâlnite în forma nodulară, având în plus melanina. Aproximativ 75% din CBC conțin
melanocite, dar doar 25% conțin cantități mari de melanină. Melanocitele sunt interpuse între
celulele tumorale și conțin numeroase granule cu melanină în citoplasma și în dendrite [ xci,
xciv].
Carcinomul bazocelular superficial este caracteriza t microscopic prin aglomerări
de celule maligne ce se extind în derm dinspre stratul bazal al epidermului. Stratul periferic
conține celule în palisadă. Infiltrat inflamator cronic poate fi prezent în dermul superior. Acest
subtip apare frecvent la nivelul trunchiului și a extremităților, dar poate apărea și la nivelul
capului și gâtului [ xci, xciv].
Carcinomul bazocelular infiltrativ, numit și morfeaform , apare sub forma unor
plaje de celule încorporate într -o stromă fibroasă densă ce se extind profund în derm [ lxxvi ].
În fibroepiteliomul Pinkus, plaje întinse de celule bazale îmbinate sunt
încorporate într -o stromă fibroasă ce abundă în colagen [ xciv].

7.4 Diagnosticul pozitiv și diferențial al carcinomului bazocelular
Diagnosticul de prezumție se bazează pe anamneză, privind posibila etiologie, pe
localizarea leziunii și pe aspectul macroscopic. Leziunile apar frecvent în zonele descoperite
expuse radiațiilor solare și bogate în foliculi piloși, 60% dintre bazalioame sunt localizate la
nivelul obrajilor și nasului; alte localizări frecvente fiind unghiul i ntern al ochiului și pleoapele .
Macroscopic tumora se caracterizează prin prezența chenarului perlat sau continuu, translucid, în
unele cazuri filiform, frecvent pigmentat. Vitropresiunea la simpla întindere între două degete
evidențiază transluciditatea perlelor și a chenaru lui care devin albe prin ischemie subiacentă.
Friabilitatea mare a maselor cărnoase din formele vegetante burjonate ulcerate, contrastează cu
duritatea țesutului tumoral din epitelioamele spinocelulare și din sarcoame.
Diagnosticul de certitudine se bazeaz ă pe examenul histopatologic prin
interpretarea rezultatelor biopsiei cutanate. Metodele preferate de biopsie sunt biopsia „shave”
prin răzuire și biopsia „punch” prin perforare. Biopsia prin perforare poate fi indicată în cazul
unei leziuni pigmentate dac ă diferențierea între CBC pigmentat și melanom e dificilă deoarece
asigură o grosime suficientă a țesutului prelevat pentru un diagnostic corect [ lxxvi , xcv].
Ținând cont de faptul că CBC prezintă o rată foarte mică de metastazare, examene
paraclinice suplimentare de laborator și imagistică nu sunt indicate în mod uzual pacienților cu
leziuni în stadiu localizat. Imagistica poate fi necesară când exist ă suspiciune clinică de invazie
a unor structuri profunde. În aceste cazuri, investigațiile Rx, CT sau IRM pot fi utile [ xcvi].
Dat fiind polimorfismul epitelioamelor bazocelulare, diagnosticul diferențial al
acestora se face în funcție de forma clinică cu:
1.Epiteliomul spinocelular nodular ulcerat în cazul formei nodular globuloase, dar mai ales în
cazul celei vegetante polilobulare ulcerate a CBC; transluciditatea, consistența moale, uneori
pigmentarea și evoluția mai lentă vor orienta diagnosticul către CBC.
2.Nevul tuberos (verucos moale) în cazul unui nev bazocelular în stadiul sau preinvaziv; caracterul
congenital, prezența pigmentației, lipsa porilor foliculari și a părului, transluciditatea și uneori
caracterul pseudochistic și cu consistență moale și ușor fluctuentă pledând pentru CBC.
3.Veruca seboreică tumorală, acantotică, cu care confuzia se face în cazul unui CBC nodular
ulcerat, burjonat și pigmentat. Pe suprafața verucii se pot distinge pori dilatați umpluți cu dopuri
negre de keratină.
4.Moluscum cont agiosum în forma sa cu leziune unică gigantă și ulcerată central care, prin
chenarul mai proeminent și roz evocă imaginea unui CBC perlat ulcerat.

5.Melanomul malign în cazul unui CBC perlat sau nodular polilobat, care poate prezenta o
pigmentație melanică i ntensă (carcinoame pigmentate). Diagnosticul diferențial se face pe baza
evoluției mai îndelungate și absentei unui nev pigmentar preexistent în cazul CBC.
În cazul epiteliomului superficial, pagetoid și eritematos, confuzia se poate face cu:
1.Boala Paget, mai ales extramamară, cu evoluție mai scurtă decât a epiteliomului pagetoid,
neavând chenar filiform sau perlat, translucid și pigmentat.
2.Boala Bowen care este însă mai cheratozică și mai infiltrată lipsindu -i chenarul și pigmentația
în periferie; când ex ista o boala Bowen multifocală, adesea se poate asocia cu un epiteliom
pagetoid.
3.Lupusul eritematos discoid – scuama este mai aderentă și cu prelungiri foliculare caracteristice
la care se adaugă dopuri cornoase în periferia placardului, marginile fiind ma i puțin nete ca
într-un epiteliom superficial. În leziunile mai vechi suprafața prezintă o atrofie marcată.
4.Keratoza senilă solară: culoarea este uneori roz gălbuie (la persoanele blonde), iar aspectul mai
putin cornos face posibilă confuzia cu un epitelio m superficial eritematos.
5.Psoriazisul – confuzia se face rar, când acesta se manifestă cu leziuni rare sau solitare și
prezintă scuame mai puțin caracteristice.
6.O placă de eczemă în stadiul uscat, parakeratozic sau de parakeratoză. În epiteliomul
superfici al delimitarea este mai netă, evoluția este mai lungă și lipsesc semnele subiective.
CBC se mai poate confunda cu abcese fistulizante ale canalului lacrimal, chistul
perlat seros al marginii libere al pleoapei sau cu fistulele dentare având ca localizare p referată
șantul nazogenian și regiunea latero -inferioară a bărbiei.

7.5 Evolu ție și prognostic

Prognosticul pentru pacienții cu CBC este excelent, cu o rată de supraviețuire de
100% pentru cazurile în care nu s -a răspândit la alte site -uri. Cu toate ace stea, în cazul în care
CBC progresează, aceasta poate duce la o morbiditate semnificativă și mutilare cosmetică. Cel
mai mare pericol al carcinomului bazocelular rezultă din invazia locală. În general, carcinomul
bazocelular este o tumoare cu creștere lent ă ce mai degrabă invadează local decât metastazează
[xcvii,xcviii ]. Timpul de dublare este estimat a fi între 6 luni și 1 an. Dacă este lăsată netratată,
tumora va progresa până la invazia țesutului subcutanat, mușchi sau chiar os. Tumorile de -a
lungul șanțurilor n azofaciale și retroauriculare pot fi extensive. Metastazele sunt rare, iar
majoritatea sunt corelate cu mărimea și profunzimea invaziei tumorale și mai puțin cu subtipul
histologic al tumorii originale [ xcix].
CBC tipice cresc lent și inexorabil și tind să f ie distructive la nivel local. Tumorile
periorbitale pot invada orbita, ceea ce duce la orbire, în cazul în care diagnosticul e tardiv și
tratamentul nu se inițiază la timp. CBC care apar la nivelul unghiului intern al ochiului tind să fie
profunde, invaz ive și mai dificil de gestionat. Acest tip de CBC poate duce la extensie
perineural ăși la pierderea funcției nervilor afectați [ xcvi].

Cu toate că C BC este un neoplasm malign, rareori metastazează. Incidența CBC
metastatice se estimează a fi mai mică de 0,1%. Cele mai frecvente localizări ale metastazelor
sunt ganglionii limfatici, plămânii [ c] și oasele [ ci].
Cu toate că tratamentul este curativ în ma i mult de 95% din cazuri, CBC poate
recidiva, mai ales în primul an, sau se poate dezvolta într -o zonă diferită. Prin urmare, se
recomandă controale de screening regulate [ cii].
Rata de recurență la 5 ani este de aproximativ 5%, dar depinde de subtipul
histo logic și tipul de tratament. Rata de recurență este mai mică de 1% pentru CBC primare
(netratate anterior), tratate prin chirurgie micrografică Mohs. Pentru CBC tratate prin excizie
chirurgicală – 10,1%, radioterapie – 8,7%, chiuretaj și electrodesicare – 7,7%, crioterapie – 7,5.
Aceste rate sunt, probabil, afectate de faptul ca medicii folosesc crioterapia, chiuretajul și
electrodesicarea mai ales pe leziunile de mici dimensiuni și bine demarcate [ xcvi].
Pieh și colab au raportat o rată de recurență de 5,36% după prima excizie a
tumorii, rata a crescut la 14,7%, după a doua operație ajungând la 50% după a treia și a patra
intervenție. Recurența maximă, de aproximativ 60%, a fost observată la CBC de la nivelul
unghiului intern al ochiului [ xcvi, ciii].
Recidivele apar de obicei, la 4 -12 luni d e la tratamentul inițial. Într -o meta –
analiză s -a constatat că riscul cumulat la 3 ani de dezvoltarea al unui al doilea CBC este de
aproximativ 44%, de 10 ori mai mare față de cel al populației generale. Tumorile de la nivelul
nasului sau din zona T a fețe i au o incidență mai mare de recurență [ civ,cv].
Tipuri histologice asociate cu un risc crescut de recurență includ CBC
morfeaform (sclerotic), micronodular, infiltrativ și superficial. Alte condiții care contribuie la o
rată mai mare a recurenței sunt tumori recurente care au fost tratate anterior, tumori mari
(dimensiuni peste 2 cm) și tumorile profund infiltrative [ xcvi].

7.6 Tratamentul carcinomului bazocelular

Managementul carcinomului bazocelular este influențat de locația anatomică și
elementele histologice. Abordările includ exciziile chirurgicale standard, distrucția prin diferite
modalități, chirurgia micrografică Mohs și chemoterapia topică [ cvi]. Cea mai bună șansă pentru
vindecare este prin alegerea tratamentului adecvat al carcinomului bazocelular primar, deoarece
tumorile recurente sunt mult mai predispuse recurențelor și cauzează distrugeri locale
semnificative [ cvii]. Îndepărtarea tumorilor c u margini de siguranță rămâne standardul de aur
pentru tratamentul carcinomului bazocelular [ lxxvi ].
Chirurgia micrografică Mohs oferă o analiză hist ologică superioară în timp ce
permite o conservare maximală a țesutului, comparativ cu excizia chirurgicală standard [ cviii].
Recurența carcinomului bazocelular dupa 5 ani de la diagnostic este de 1.4% în cazul
carcinoamelor bazocelulare primare și de 4% în ca zul tumorilor recurente. Această recurență
mică a carcinoamelor bazocelulare, tratate prin chirurgia micrografică Mohs, la 5 ani
accentuează importanța exciziei prin controlul marginilor in fața altor metode [ cix]. Chirurgia

micrografică Mohs este tratamentu l de elecție pentru forma morfeaformă slab delimitată,
incomplet excizată și pentru alte carcinoame bazocelulare primare de mare risc. Este tratamentul
preferat pentru carcinoamele recurente sau pentru orice carcinom bazocelular ce apare într -o
zonă unde c onservarea tisulară este dorită. Chirurgia micrografică Mohs este folositoare pentru
tratamentul carcinoamelor bazocelulare situate în zone anatomice de mare risc. Având in vedere
faptul că această metodă oferă cele mai mici rate de recurență, este tratame ntul de elecție pentru
carcinoamele bazocelulare primare faciale cu subtip histopatologic agresiv și pentru
carcinoamele bazocelulare faciale recurente [ cx]. Chirurgia micrografică Mohs a arătat o
eficacitate crescută comparativ cu excizia chirurgicală în t ratamentul carcinoamelor bazocelulare
recurente la nivel facial [ cix].
Comparativ cu tehnicile nonexcizionale, excizia chirurgicală standard ofer ă
avantajul evaluării histologice a specimenului îndepartat. Deși excizia chirurgicală standard este
adecvată pentru majoritatea carcinoamelor bazocelulare, ratele de vindecare ale exciziei
chirurgicale standard sunt inferioare celor ale chirurgiei microgr afice Mohs în cazul
carcinoamelor bazocelulare morfeaforme primare, carcinoamelor recurente și a tumorilor
localizate în zone anatomice de mare risc [ cxi] . Un dezavantaj al exciziei chirurgicale standard
este controlul incomplet al marginilor [ cxii]. Marginile de siguranță de 4 mm sunt adecvate
pentru 95% din carcinoamele bazocelulare nonmorfeaforme, mai mici de 2 cm în diametru atunci
când sunt tratate prin excizie chirurgicală standard. Carcinoamele bazocelulare mai mici de 1 cm
în diametru au nevoie de margi ni de siguranță de 0.5 cm, cele cu diametrul cuprins între 1 cm și
2 cm au nevoie de o margine de siguranță de 0.8 cm, iar pentru cele mai mari de 2 cm în
diametru este necesară o margine de siguranță de 1.2 cm. În caz de carcinom bazocelular
morfeaform pr imar sau carcinom bazocelular recurent sunt necesare margini de 5 mm .
Chiuretajul preoperator scade frecvența marginilor pozitive în managementul carcinomului
bazocelular [ cxiii].
Chiuretajul si desicarea sunt unele din cele mai folosite metode terapeutice
folosite în cazul carcinomului bazocelular [ lxxvi ].
Rata vindecării scade în funcție de dimensiunea leziunii primare astfel încât
pentru leziuni mai m ici de 1 cm, rata vindecării a fost de 98.8%, pentru lezi uni cuprinse între 1
cm și 2 cm a fost de 95.5% iar pentru leziuni mai mari de 2 cm, rata vindecării a fost de 84%.
Recurențe au fost întâlnite mai des la nivelul regiunii frontale, regiunii temporal e, urechilor,
nasului și umerilor. Chiuretajul și desicarea nu sunt indicate pentru carcinomul bazocelular
primar cu dimensiuni mari, carcinoamul bazocelular morfeaform sau carcinomul bazocelular
recurent [ cxiv].
Criochirurgia este o alta metodă folosită în tratamentul carcinomului bazocelular.
Două cicluri ingheț -dezgheț cu o temperatură tisulară de -50˚C sunt necesare pentru a distruge
carcinomul bazocelular. În plus, o margine de țesut clinic sănătos trebuie distrusă pentru a
eradica extensia subclinică. C riochirurgiei îi lipsește beneficiul acordat de confirmarea
histologică a exciziei chirurgicale. Posibile complicații ale criochirurgiei sunt cicatrizarea
hipertrofică și schimbări pigmentare postinflamatorii. Din punct de vedere estetic, satisfacția

pacie nților a fost mai mare în cazul exciziei chirurgicale decât în cazul criochirurgiei [ cxv, cxvi].
Un alt efect advers este ascunderea tumorilor recurente de către țesutul fibros cicatriceal. Orice
schimbare în cicatricea unei intervenții criochirurgicale, după o vindecare normală completă,
trebuie să trezească suspiciunea unui carcinom bazocelular recurent [ cxvii].
Imiquimodul (5% cremă) a fost folosit în tratamentul cancerului cutanat. A fost
folosit pentru tratamentul topic al carcinoamelor bazocelulare primare sup erficiale, mici (mai
mici de 2 cm), confirmate prin biopsie. Imiquimodul este un agonist de receptor troll -like 7. El
38 determină interferonul alfa, TNF -alfa și alte citokine să sporească imunitatea prin intermediul
limfocitelor T helper 1 [ cxviii , cxix]. Imiquim odul poate fi considerat ca o monoterapie doar
pentru carcinoamele bazocelulare superficiale limitate la tumori mici în locații cu risc scăzut, la
pacienți care nu pot suporta alte tratamente mai eficiente [ lxxvi ].
5-fluorouracilul, un agent chemoterapic topic, folosit în tratamentul keratozei
actinice, a fost folosit pentru a trata carcinomul bazocelular. 5 -fluorouracilul a fost dovedit a fi
mult mai bine tolerat, cu un rezultat estetic bun, majoritatea pacienților neavând dureri sau
cicatrici ci doar un slab eritem. 5 -fluorouracilul este metabolizat de dihidropirimidin
dehidrogenaza, și este contraindicat pacienților cu deficit de dihidropirimidin deh idrogenază
[cxx].
Terapia fotodinamică implică activarea unui medicament fotosensibilizant de
către lumina vizibilă pentru a produce derivați activi de oxigen ce distrug celulele tumorale.
Acidul gamma -aminolevulinic exogen crește producția intracelulară de protoporfirină tip IX
fotosensibilizantă endogenă, ce se acumulează predominant în celulele tumorale. Rapoarte ale
ratelor mari de recurență, sugerează că această metodă trebuie folosită doar pentru situațiile în
care alte metode mai eficiente nu sunt fez abile, în special în situații în care chirurgia poate fi
problematică sau în situații în care pacienții au multiple leziuni [ lxxvi ].
Radioterapia est e o opțiune de tratament primar la pacienții care nu sunt candidați
chirurgicali. Poate fi de asemenea folosit ca terapie adjuvantă în cazurile carcinoamelor
bazocelulare primare sau în cazul în care ma rginile postchirurgicale sunt poz itive pentru celule
tumorale. A vantajul acestei terapii include discomfortul minim al pacientului și evitarea unei
proceduri invazive de către un pacient care nu dorește sau nu face față unei proceduri
chirurgicale. Potențialul dezavantaj include lipsa verificării histologice a tumorii îndepărtate,
tratamentul de lungă durată, aspectul estetic ce se poate inrăutăți cu timpul (atrofii cutanate și
telangiectazii) și predispoziția la recurențe agresive și extensive [ cxxi]. Terapia cu radiații este
contraindicată pacienților cu afecți uni genetice care predispun la cancer de piele [ cxxii].
Un inhibitor al căii Hedgehog (Hh) poate fi utilizat pentru a trata pacienții cu
CBC avansat local, la care sunt contraindicate intervenția chirurgicală sau radioterapia sau la
care boala a recidivat dupa chirurgie sau radioterapie, precum și pe cei cu CBC metastazat. FDA
a aprobat primul inhibitor al căii Hh, vismodegib (Erivedge), în ianuarie 2012, iar pe cel de -al
doilea, sonidegib (Odomzo), în iulie 2015. Acești agenți inhibă SMO, o proteină
transmemb ranară implicată în transmiterea semnalului Hh [ cxxii ].

Trial -ul internațional, pe care s -a bazat aprobarea medicamentului Vismodegib, a
numărat 104 pacienți. Dintre cei 33 de pacienți cu CBC metastatic, 30,3% au avut răspuns
parțial, dar nici unul nu a răspuns complet la tratament. Dintre cei 63 de pacienți cu CBC în
stadiu local avansat, 22% au prezentat un răspuns parțial și 20% au răspuns complet [ cxxiii ].
La pacienții ce prezintă CBC metastazat rezistent la inhibitori ai căii HH, se
poate încerca tratamentul cu trioxid de arsen și itraconazol . Un studiu a raportat că trei din cinci
bărbați cu CBC metastazat rezistent au răspuns la un regim de administrare intravenoas ă trioxid
de arsen de 5 zile, la fiecare 28 de zile, și itraconazol pe cale orală în zilele de la 6 până la 28. Cu
toate că unii pacienți au prezentat o stabilizare a bolii , în niciunul dintre cazuri nu s -a obținut o
reducere a dimensunilor tumorale. Auto rii studiului sugerează că administrarea continuă a
medicamentului ar putea fi necesară pentru a inhiba complet calea HH și a obține un răspuns
clinic, în astfel de cazuri [ cxxiv ].

8. Keratoza actinică
8.1 Epidemiologia keratozelor actinice

Keratozele actinice (KA) sunt neoplasme ale pielii extrem de frecvente și
reprezintă o parte semnificativă a practicii dermatologilor din toată lumea. În SUA, reprezintă al
treilea cel mai frecvent motiv pentru a consu lta un dermatolog [ cxxv]. În Australia, prevalența a
fost estimată la 40 -50% din populație în vârstă de 40 de ani și peste. Pacienții pot prezenta
leziuni unice sau multiple, dar numărul mediu de KA per persoană este de șase până la opt, la
prima vizită a pa cientului la dermatolog . KA sunt considerate a fi una dintre cele mai frecvente
tulburări neoplazice intraepiteliale cutanate care prezintă anomalii cromozomiale și care apar în
primul rând pe suprafețe ale pielii expuse cronic soare la indivizii caucazie ni cu pielea deschisă
la culoare [ cxxvi ,cxxvii ].
Rolul patogen al razelor UV în inducerea și progresia KA a fost demonstrat
experimental în și modele epidemiologice, KA fiind cunoscute și sub denumirea de keratoze
solare. Evaluarea a spectrului de acțiune a indicat că razele UV -B (290 -320 nm) sunt cele mai
dăunătoare, pe când razele UV -A (320 -400 nm) pot doar accentua efectul razelor UV -B [cxxviii ].
KA apar de obicei pe zonele expuse la soare indivizi vârstnici caucazieni (fototipuri I -III), care
au primit radiații actini ce cronice ca urmare a activității personale recreaționale sau profesionale
(ex: marinari, agricultori, muncitori în aer liber). KA sunt mai răspândite la barbati, în special în
primele decenii de viață, atunci când la locul de muncă sau recreațional exp unerea la soare
poate varia în mod semnificativ cu sexul. KA, de obicei, se dezvoltă în mod spontan, ca o
consecință a expunerii prelungite la ultraviolete (UV), în funcție de expunerea cumulată UV și de
sensibilitatea individuală. Felul în care sunt distr ibuite KA depinde de mai multe variabile, cum
ar fi vârsta, sexul, locul nașterii, originea etnică, ocupația, statutul socio -economic și tipul de
piele. Caracteristicile fenotipice întăresc rolul radiației UV în patogeneza KA, astfel, sunt mai
frecvent afe ctați indivizii cu pielea deschisă la culoare. Leziunile apar predominant pe
suprafețele cutanate fotoexpuse. În plus, țările mai apropiate de ecuator prezintă o prevalență mai
ridicată a KA, cu o incidență de aproximativ 60% la australienii cu vârste pes te 40 de ani [ cxlii].
S-a observat că utilizarea regulată a cremelor de fotoprotecție limitează apariția de noi leziuni de
KA. Mai mult decât atât, istoricul de arsuri solare crește riscul de apariție al KA. Astfel, un
studiu realizat în Australia pe 2045 de locuitori cu vârste cuprinse între 20 și 69 de ani ce au
prezentat șase sau mai multe arsuri solare dureroase de -a lungul vieții, au înregistrat o
probabilitate crescută de apariție a KA . Un alt studiu de tip cohortă realizat pe 197 locuitori ai
aceluiași stat australian a arătat că doar un singur episod de arsură solară în copilarie crește riscul
de dezvoltare al KA. Evoluția clinică a KA este u na controversată. Studiile efectuate au arătat o
rată de progresie către CSC cuprinsă între 0 -0.075 % pe leziune pe an, cu un risc de 0.53% pe
leziune la pacienții cu istoric de cancer cutanat non -melanocitar. Rata de regresie a leziunilor
unice variază în tre 15% și 63% după 1 an. Datele disponibile referitoare la recurența leziunilor

unice după un an de regresie indică valori cuprinse între 15 -53%. Regresia spontană completă
variază între 0% și 21% cu o recurență de 57% [ cxlii].
La pacienții cu semne difuze de fotocarcinogeneză a pielii, KA pot fi multiple și
pot fi dificil de gestionat terapeutic, mai ales la subiecții care, din cauze profesionale sau a
stilului de viață, sunt fotoexpuși cronic [ cxxix ]. În aceste cazuri, leziunile sunt, de obicei
răspândite și au tendința la recurență. Se estimează că 60% dintre subiecții cu vârsta de peste 40
de ani cu fototipurile I -III prezintă cel puțin o KA, iar ac est procent crește la 80% pentru cei cu
vârsta peste 60 de ani. Tendința actuală la fotoexpu nere, chiar și în lunile de iarnă (bronzarea la
solar, schi, excursii tropicale), a condus la o scădere semnificativă a timpului mediu necesar
pentru dezvoltarea KA . Aproximativ 5 -20% din aceste leziuni va progresa în 10 -25 de ani către
carcinom superficial cu celule scuamoase [ cxxvii , cxxx].
Statusul imun al ficărui individ poate modula progresia de KA către leziuni
invazive neoplazice . Pacienți i imunocompromiși au, de obicei , multiple leziuni de KA , cu o
progresie mai rapidă spr e tumori maligne invazive. Pacienții care au suferit transplant de organe
sub medicație imunosupresoare și alți indivizi imun ocompromiși cu boli genetice (albinoș i,
pacienții cu xeroderma pigmentosum) au o înclinație tot mai mare de a dezvolta KA
[cxxxi ,cxxxii ] .

8.2 Aspecte clinice ale keratozei actinice

KA este de obicei leziunea inițială î ntr-un proces continu u care progresează, clinic
și histologic, spre carcinom invaziv cu celule scuamoase. KA sunt de obicei privite ca leziuni
multiple, în zonele expuse la soare (față , fața volară a mâinilor, umeri și scalpul fără păr).
Persoanele cu pielea deschisă la culoa re, în special cel e cu pistrui, ochi deschiși la culoare
albaștri -verzi, cu părul blond sau roșcat, sunt cele mai expuse riscului de a dezvolta KA. O piele
fotoîmbatranită, uscată ș i hiperpigmentată care prezintă dermatohelioză începe să se dezvolt e
leziuni multiple. Atât leziunile unice cât și cele multiple prezintă o creștere lentă, sunt mici (mai
puțin de 1 cm în diametru), uscate, de culoarea pielii sau papule eritematoase pâna la plăci mari,
cu telangi ectazii, de multe ori acoperite de solzi ader enți galbe ni sau maro, și cu excepția formei
hipertrofice , nu sunt infiltrative. Z onele din jur pot prezenta semne de daună solară cu
telangiectazii și modificări de culoare ale tegumentului. Unele keratoze solare sunt puternic
pigmentate și prezin tă extin dere periferică , ceea ce face dificilă di ferențierea clinică cu lentigo
malign . KA de la niveul capului și gâtului sunt, de obicei leziuni subțiri , pe când cele de pe fața
volară a mâinilor sau de pe antebrațe sunt de cele mai multe ori mai groase și hiper keratozi ce.
Ocazional, leziunile pot prezenta hiperk eratoză marcată și pot avea aspect clinic de coarne
cutanate. Când materialul cornos este eliminat, apare un substrat înroșit și parțial fisurat. Unel e
dintre aceste coarne cutanate (15,7%) sunt, de fapt , carcinoame cu celule scuamoase [ cxxv ].

8.3 Diagnosticul pozitiv și diferențial al keratozei actinice

Diagnosticul KA este,de obicei, sugerat de caracteristicile clinice, dar o biopsie
este obligatorie pentru a exclude o implicare mai profundă, cu precădere atunci când leziunile
sunt mari, sângerânde, ulcerate sau indurate. Modificările microscopice sunt limitate la plaje în
epidermă cu agregate a tipice și keratinocite pleomorfe în stratul bazocelular, care se pot extinde
pentru a implica straturile granular și cornos [ cxxxiii ]. Celulele stratului malpighi se dispun sub
un "aranjament haotic" cu pleomorphism și anaplazie nucleară. Joncțiunea dermoepidermală
prezintă neregularități mici, rotunde la nivelul stratului celulelor bazale, care pătrund ușor în
dermul papilar. Dermul prezintă de multe ori modificări actinice bazofilice cu un ușor infiltrat
inflamator.
Șapte variante histologice majore au fost descrise, toate caracterizate prin
proliferarea keratinociteor atipice în epidermă [ cxxxiv ].
1.KA hipertrofică, cu hiperkeratoză pronunțată cu zone de parakeratoză. Epidermul este îngroșat
în unele zone, prezintă proliferare descendentă neregulată limi tată adresată dermului superficial,
și nu reprezintă invazie francă. O proporție variabilă a keratinocitelor din stratul malpighi
prezintă pierdere de polaritate, pleomorfism și anaplazie.
2.KA atrofică, cu o ușoară hiperkeratoză și cu epiderma, per ansam blu, atrofică. Stratul de celule
bazale prezintă atipii celulare cu nuclei hipercromatici mari, apropiați.
3.KA bowenoidă, această formă este uneori imposibil de distins microscopică de boala Bowen.
Acest termen este adesea aplicat la atipia ce cuprinde în treaga grosime a tegumentului. Acest
lucru poate să apară focal în KA.
4.KA acantolitică, cu clivări intercelulare sau lacunare rezultate din modificările anaplazice ale
epidermei, care la extremitatea inferioară produce celule diskeratotice cu poduri int ercelulare
întrerupte.
5.KA epidermolitică, cu degenerare granulară sau hiperkeratoză epidermolitică.
6.KA lichenoidă, cu un infiltrat dermal dens aproape de epidermă care dăunează stratului de
celule bazale producând celulele degenerate (corpi coloiz i sau hialini).
7.KA pigmentată, cu o cantitate excesivă de melanină, în special în stratul bazal, și numeroase
melanofage în cele mai multe cazuri în dermul superficial.
Mai multe tipuri de boli de piele pot imita KA printre care se numără: lentigo
solar (leziune maculară, maro uniform inchis, contur neregulat); keratoza seboreică (suprafața
verucoasă, consistență moale și friabilă, situată în principal pe trunchi, fără simptome
inflamatorii); lupus eritematos discoid (patch -uri discoide cu solzi groși ad erenți ; leziuni le vechi
prezintă cicatrici atrofice și h ipercheratozice la periferie); nevii verucoși (de obicei, prezenți la
naștere sau care apar î n copilaria timpurie); carcinomul bazocelular ; keratoza arsenică (localizată

în special pe palme și tălpi la subiecți tratați cu arsenic sistemic); boala Bowen (CSC in situ) ,
kerat oza lichenoidă sau porokeratoza [ cxxv ].

8.4 Tratamentul keratozei actin ice

Terapia keratozei actinice presupune metode individualizate,întrucît afectarea este
deseori multifocală și de dimensiuni mari cu medicamente aplicate topic cu diferite mecanisme
de acț iune (5 -fluorouracil, imiquimod, diclofenac) care se pot sunt asoc ia cu alte metode de
distrugere a formațiunii neoplazice : crioterapie , elec troterapie, excizie chirurgicală și terapie
fotodinamică. Tratamentul poate fi clasificat în două mari categorii terapeutice : tratamentul unei
leziuni unice și tratamentul întregu lui câmp de cancerizare, fiecare cu anumite particularități
[cxxxv ].
Printre preparatele topice utilizate se numără 5 fluorouracilul (5 -FU), un analog
pirimidinic ce interferă cu replica rea și reparare a ADN -ului, distrugând relativ specific celulele
al că ror ADN prezintă leziuni (celule cu turn -over ridicat). Secundar utilizării fluorour acilului se
agravează leziunile subclinice, apar frecvent necroza tisulară și inflamație î n zonele din
imediata vecinătate a keratozelor actinice. Printre efectele adverse loc ale se numără dermatita
severă cu prurit, durere și chiar ulcerație ș i vindecare cu ci catrici. 5-FU nu reprezintă prima linie
de tratament pentru keratozele distribuție facială , este folosit în special în cazurile cu o
extindere cutanată limitată.
Imiquimod este u n agent care modifică raspunsul imun, acționâ nd ca agonist de
receptor Toll -like 7 . Determină inflamație locală importantă care duce la distrugerea cel ulelor și
la producția locală de interfer on. Forma de administrare a Imiquimod -ului este de cremă cu
concentrația de 5% și se indică în tratamentul următoarelor boli: CSC in situ (keratozele actinice,
boala Bowen), al CBC superficial, unele forme superficiale de melanom malign ș i al
condiloamelor acuminate . Asemenea fluorouracil ului, imiquimod ul poate evidenți a leziunile
subclinice, acest efect de demascare fiind considerat un atu, deoarece astfel s unt tratate ș i leziuni
care altfel ar fi trecut neobservate. Prezintă r ezultate cosmetice bune, dar și discomfort cauzat de
inflamația locală temp orară cu eritem, prurit și senzație de arsură [ cxxxv ,cxxxvi ].
Gel Ingenol mebutate (Picato) se utilizează ca o cură de 2 -3 zile de tratament iar
doza pentru keratoza act inică diferă în funcție de locul de aplicare. Gelul de 0,015% este utilizat
pentru aplicarea la nivelul feței sau scal pului timp de 3 zile consecutiv , în timp ce gelul de 0,05%
este folosit pentru apl icarea pe trunchi sau extremităț i, timp de 2 zile consec utiv. Patru studii
dublu -orb, randomizate au arătat că gelul ingenol mebutate aplicat local timp de 2 -3 zile este
eficient pentru tratamentul câmpului de keratoză actinică . Studiile au raportat reacții adverse
care au fost în general ușoare până la modera te ca intens itate și rezolvate fără sechele [ cxxxvii ].
Un studiu realizat în 2015 a verificat ipoteza că gelul ingenol mebutate țintește moartea celulară
în keratinocite le în curs de proliferare versus piele a sanatoasă prin studierea scorul ui de reacție
cutanată locală (LSR), după două cicluri de tratament și a dovedit eficiența acestuia[ cxxxviii ].

Diclofenac sod ic 3% in gel de acid hialuronic este un AINS c e prezintă un efect
supresor asupra lim focitelor cu rol imunoreglator și pe activitatea citotoxică a celulelor NK, prin
intermediul inhibă rii sinte zei de PGE2 și efect antiangiogenet ic prin inhibarea sintezei de
VEGF. Printre efectele adverse ale produsului topic cu Diclofenac 3% se numără prurit , eritem,
xeroză tegumentară [ cxxxix ].
Eliminarea chirurgicală a keratoze lor actinice nu reprezintă opțiune terapeutică de
linia I, se practică în cazurile cu suspiciune de CSC invaziv. Ea se poate face fie prin chiuretarea
leziunii, fie prin excizia acesteia. Tratamentului chirurgical i se po ate asocia e lectrocauterizarea.
Rezultatele cosmetice sunt variabile deoarece vindecarea se soldează frevent cu cicatrici
[cxxxv ].
Crioterapia e ste una dintre cele mai folosit e metode de distrugere a ke ratozelor
actinice, fiind aleasă mai ales atunci câ nd leziunile sunt multiple si au un caracter nespecific
(distruge atat celulele atipice, cât și țesutul normal, inducâ nd apa riția unei bule subepidermice).
Pot fi utilizate produ se de tip spray cu nitrogen lichid sau se poate recurge la crioterapia de
contact. Dezavantajul metodei este tratarea exclusiv a leziunilor evidente clinic, fără includerea
câmpului de cancerizare. Tratamentul poate fi însoț it de durere, eritem, edem local și de apariț a
bulelor. Vindecarea se face cu cicatrici, iar uneori acestea pot asocia hipo sau hiperpigmentare
[cxxxv ,cxl].
Peeling -ul chimic este, de asemenea, reprezintă o metodă nespecifică de
distrucție tisulară, iar printre agenț ii folosiți se numară acidul tricloracetic, alfahidroxiacizii,
acidul f enolic etc. Se utilizează cu precădere pentru cazurile în care afectare facială este extinsă .
Tratamentu l poate avea următoarele reacții adverse: durere, inflamație locală și hiperpigmentare
și riscul de apariț ie a cicatric ilor [ cxxxv ].
Laserterapia folosită pentru tratarea keratozelor actin ice este de tip ablativ,
incluzând laserul cu dioxid de carbon ș i laserul erbium -YAG. Poate fi folosită pentru le ziuni
unice sau multifocale , existând și optiunea de facial resurfacing cu laser. Aceasta din urmă este
o metodă eficientă, dar prezintă efecte adverse precum durere , inflamație, eritem postin flamator,
tulburări de pigmentație și riscul de apariț ie a cicatric ilor [ cxli].
Terapia fotodinamică presupune aplicarea unei substanțe fotosensibilizante
urmată de expune rea la o sursă de lumina roșie. Substanța respectivă poate fi acidul 5 –
aminolevulinic sau metil aminolevuli natul, aplicarea fiind realizată cu trei ore înainte de
expunerea la lumină. Substanța se acumulează selectiv î n celulele tumorale, iar ulteri or iradierea
în infraroș u duce la generarea de specii reactive de oxigen cu distrugerea keratinocite lor atipice.
Efectele secundare includ durerea, inflamația locală șifotosensibilizarea. R ezultatele estetice sunt
superioare crioterapiei și se pot trata l eziuni subclinice. Costurile pe care le presupune terapia
fotodinamică le depășesc pe cele ale crioterapiei [ cxxxv ].

În ciuda faptului că există multiple opțiuni t erapeutice pentru tratamen tul
keratozelor actinice, este necesară sublinierea rolului masurilor profilactice care includ educarea
pacienților în vederea evită rii expuneri i solare necorespunzătoare, a autoexamină rii regulate a
tegumentelor ș i a folosirii p roduselor fotoprotectoare.

9. Carcinomul spinocelular
9.1 Epidemiologia carcinoamelor spinocelulare

Carcinomul spinocelular invaziv (CSC) este un neoplasm malign derivat din
keratinocitele epidermului suprabazal cu etiologie multifactorială, caracteristici clinice variabile
și morfologie proteiformă. CSC convențional apare în pielea deteriorată de expunerea la soare,
de obicei în asociere cu keratoza actinică. CSC este o formă de neoplasm cutanat non –
melanocitar, al doilea ca frecvență după ca rcinomul bazocelular (CBC), însă cu o evoluție mult
mai rapidă decât acesta, CSC însumând 20% din cazurile de cancer cutanat non -melanocitar
[Error! Bookmark not defined. ,Error! Bookmark not defined. ].
Recent, s -a înregistrat o majorare relativă a incidenței CSC, ce poate fi atribuită
expunerii prelungite la RUV (prin frecventare saloanelor de bronzat, creșterea timpului petrecut
în aer liber, schimbări în stilul vestimentar și subțierea stratului de ozon), creșterii mediei de
vârstă și examinărilor cutanate mai frecvente. Datorită etiologiei comune cu KA, CSC prezintă
un profil de incidență sim ilar cu aceasta. Astfel, CSC afectează în principal indivizii cu fototip
deschis, de vârstă medie sau vârstnici cu expunere intensivă la radiații UV datorită ocupației sau
ariei geografice apropiate de ecuator [ cxlii]. Incidența CSC cutanate crește de la poli spre ecuator,
dublându -se cu fiecare 8 -10˚ latitudine atingând maximul la ecuator. În populația caucaziană,
incidența CSC cutanate este de 100 -150 de cazuri la 100.000 de locuitori, fiind de 10 ori mai
frecventă in rândul celor peste 75 de ani [ cxliii ]. Carcino mul spinocelular este asociat cu vârsta
avansată, o puternică creștere a incidenței este observată după vârsta de 40 ani. În momentul de
față, riscul de a dezvolta carcinom spinocelular în rândul populației albe este de aproximativ
15%, aproape dublu față de două decenii în urmă. CSC este relativ rar la persoanele de origine
africană sau asiatică, dar este cea mai comună formă de cancer de piele în aceste grupuri. CSC în
populația de culoare are o rată de mortalitate mai mare, probabil din cauza diagnosticu lui
întârziat, deoarece tumorile sunt mult mai probabil să apară în zone protejate de soare, inclusiv la
nivelul scalpului, leziunilor anterioare sau cicatricilor [29].
Carcinomul spinocelular este de 2 -3 ori mai întâlnit la bărbați față de femei,
probabil ca rezultat al expunerii ridicate pe parcursul vieții la radiații ultraviolete al bărbaților
prin natura profesiei acestora. Utilizarea produselor cosmetice precum rujurile și lungimea
crescută a părului conferă o protecție crescută tegumentului de la ni velul buzelor și urechilor în
rândul femeilor în timp ce fumatul, mai frecvent la bărbați predispune la CSC oral.

După diagnosticul de carcinom spinocelular, pacienții au un risc de 44 -50 % de a
dezvolta un alt cancer de tip nonmelanom (18 -30 % risc de CSC) în următorii 3 -5 ani. În plus,
acești pacienți au un risc crescut de a dezvolta cancere extracutantate [ cxliv, cxlv, cxlvi].

9.2 Etiologie. Factori predispozan ți

O multitudine de factori de risc, atât dobândiți cât și genetici, sunt implicați în
apariția carcinomului spinocelular. Pacienții sunt expuși ,de regulă, mai multor factori al căror
efect cumulat contribuie la dezvoltarea CSC. Printre factorii de risc se numără : leziuni
precursoare, expunerea la radiații ultraviolete sau ionizante, cancerigeni chimici, imunosupresia,
cicatrici, boli favorizante, factori termici, infecții virale (HPV) și genodermatozele [ cxlvii ].
Majoritatea carcinoamelor spinocelulare se dezvoltă din leziuni precursoare cum
ar fi keratoza actinică sau boala Bowen dar poate apărea și pe tegument aparent normal [ cxlvii ].
Se consideră că cele care se formează pe KA sunt mai puțin agresive decât alte ti puri de CSC,
având o rată mai mică de metastazare. Deși puține KA progresează către CSC datele existente
sugerează că aproximativ 60% dintre CSC apar pe KA pre -existente [ cxlii]. Radiațiile
ultraviolete sunt considerate factor de risc predominant pentru apariția carcinomului
spinocelular. Există o corelație liniară între incidența carcinomulu i spinocelular și expunerea la
radiațiile ultraviolete. RUV induc dimerizarea timidinei în gena supresoare tumorală p53 și
determină incapacitatea de a repara daunele ADN -ului creând astfel condițiile necesare
dezvoltării tumorale [ cxliii ]. Expunerea e xcesivă la radiații ultraviolete este asociată mai mult cu
dezvoltarea carcinomului spinocelular decât cu cea a carcinomului bazocelular. Numărul de
cazuri de CSC crește rapid față de cel al CBC o dată cu creșterea expunerii la radiații
ultraviolete. Mai mult, pacienții care urmează terapie de lungă durată cu psoralen plus radiații
ultraviolete de tip A pentru tratamentul psoriazisului, prezintă un risc de 30 ori mai mare al
apariției cancerelor cutanate non -melanocitare, majoritatea fiind CSC [ cxlviii ].
Există o asociere între carcinomul spinocelular și expunerea la radiații ionizante.
S-a observat apariția carcinomului spinocelular doar la pacienții ca re urmează terapie cu radiații
ionizate, dar a căror piele a căpătat aspect de piele cu arsuri solare [ cxlvii ].
Numeroși factori cancerigeni atât pro fesionali cât și ambientali, precum arsenicul
sau hidrocarburile aromatice, predispun la apariția CSC. Exceptând 3 -metilcolantrenul și
antramina, cancerigenii chimici produc mult mai frecvent CSC decât CBC. Expunerea la
ierbicide și insecticide a fost de asemenea asociată cu dezvoltarea CSC. În plus, fumatul și
consumul de alcool sunt puternic asociate cu dezvoltarea CSC la nivelul cavității orale [ cxlvii ].
Imunodepresia este legată de incidență ridicată a CSC, care este de 64 până la 250
de ori mai mare la imunocompromiși decât în populația generală [ cxliii , cxlix]. În cazul

pacienților cu transplant de organe solide, CSC apare multifocal, cu predispoziție ridicată de
recurență și metastazare . La acești pacienți, CSC se dezvoltă în termen de 10 ani de la
transplantul de organe ca urmare a medicației i munosupresoare pe termen lung, corticoizii,
azatioprina și ciclosporina fiind cel mai des implicate [ cl, cli]. La pacienții cu leucemie și
limfom, CSC are o incidență crescută și este mult m ai agresiv [ clii].
Carcinomul spinocelular a fost asociat cu cicatricil e postarsuri și cu cele ale
ulcerelor cronice, dar această asociere este mai rar întâlnită. El a mai fost întâlnit și la pacienții
cu transplant tegumentar, chist epidermoid, chist dental și chist dermoid [ cxlvii ].
Expunerea pe termen lung la temperaturi ridicate poate conduce la CSC. Rolul
radiației termice în apariția carcinomului a fost recunoscut în cadrul mai multor culturi, ale căror
practici con stau în plasarea cenușii fierbinți sub haine pentru a păstra căldura pe perioada iarnii,
sau în fumatul opiumului în timp ce stăteau pe paturi încălzite [ cxlvii ].
S-a observat o conexiune între virusul Papilloma uman (HPV) și anumite tipuri de
carcinom spinocelular. Carcinomul verucos este asociat cu câteva tulpini HPV. Carcinoamele
spinocelulare localizate la nivelul capului, gâtului și periunghial sunt frecvent asociate cu
HPV16. Pacienții cu epidermodisplazie veruciformă sunt infectați cronic cu HPV, cel mai
frecvent cu tulpina 5 a virusului, o treime dintre aceștia dezvoltând CSC. Un studiu efectuat în
2009 a evidențiat corelația dintre virusul Po lioma al celulelor Merkel (MCPyV), original
descoperit în carcinomul celulelor Merkel, și CSC la imunocompromiși. MCPyV a fost
identificat în aproximativ 15% din cazurille de CSC și la pacienți imunocompetenți [ cliii].

9.3 Aspecte clinice și histopatologice ale carcinoamelor spinocelulare

În rândul populației albe, majoritatea carcinoamelor spinocelualre apar în regiuni
expuse la soare , aproximativ 70% la nivelul capului și gâtului, interesând cel mai frecvent buza
inferioară, urechea externă și regiunea per iauriculară, fruntea sau scalpul. Carcinomul
spinocelular la nivelul picioarelor este mult mai întâlnit la femei . Distribuția anatomică a
leziunilor de CSC este foarte asemănătoare cu cea pentru KA, cu mențiunea că afectează mai
frecvent regiunea cap -gât și foarte rar fețele laterale ale antebrațelor și fețele dorsale ale mâinilor.
În populația de culoare CSC tinde să fie distribuit egal, atât pe zone tegumentare expuse la soare
cât si pe cele protejate de lumina solară întârziind astfel diagnosticul și aso ciindu -se cu rată
crescută a mortalității [cxlvii ].
Carcinomul spinocelular apare de obicei la nivelul leziunilor precursoare, ca cele
întalnite în keratoza actinic ă și boala Bowen , exceptând pacienții imunosupresați ce pot
manifesta carcinom spinocelular eruptiv . Aceste lezi uni precanceroase apar sub formă de plă ci
scuamoase sa u papule, de multe ori cu o bază eritematoasă. O keratoză actinică are , de obicei,
dimensi uni de la câțiva milimetri pâna la 2 cm, margini prost delimitate, aspect solzos, culoarea
pielii poate varia de la normal , la roz sau maro. Leziunile din boala Bowen sunt de obicei unice,
bine demarcate, sub formă de papule sau plăci solzoase, de obicei n epruriginoase frecvent
confundate în stadii inițiale cu eczeme, psoriazis sau lichen simplex. Aceste leziuni precursoare

sunt de obicei asimptomatice iar apariția sensibilității, indurației, eroziunii, mărirea
dimensiunilor pot anunța evoluția către CSC. P acientul tipic cu multiple KA prezintă o leziune
mai proeminentă decât celelalte sau are o leziune unică, persistenta, nepruriginoasă, solzoasă
care nu răspunde la tratamentul topic cu steroizi [ cxlvii ].
CSC includ o serie de tulburări neoplazice cu diferențe biologice substanțiale.
Acestea ar putea fi grupate în două categorii în funcție de rolul radiațiilor UV în etiopatogenia
lor. Tumorile secundare expunerii la soare sunt reprezentate de leziuni preinvazive : keratozele
actinice (KA), CSC in situ (boala Bowen) și leziunile invazive : CSC invazive , CSC cu celule
clare, CSC cu celule fus (sarcomatoid) și CSC cu infiltrate unicelulare care derivă din leziunile
preinvazive. Printre neoplasmele nelegate de expunerea la soare se numără CSC de novo,
carcinomul limfoepiteliom -like al pielii (CSLEL) și carcinomul verucos (CV) [cxliii ].
Carcinomul scuamos in situ sau boala Bowen apare, de cele mai multe ori, în zone
ale pielii expuse la soare, cum ar fi capul, gâtul și mâinile. Suprafețele mucoaselor și unghiilor
sunt în mod frecvent afectate [ cliv]. Localizarea la nivel genital poartă denumirea de eritroplazie
de Queyrat. Prezentarea clinică este în general, reprezentată de o placă eritematoasă și solzaosă.
Doar 3 -5% din cazuri progresează spre CSC invaziv, iar această rată este mai mare pentru
eritroplazia de Queyrat [ clv]. CSC invaziv dezvoltat din boala lui Bowen pare să fie mai agresiv,
20% din aceste cazuri dezvoltând boala metastatică. Histopatologic, epiderma este caracterizată
prin atipie celulară cu pierdere de polaritate, activitate mitotică ridicată, pleomorfism, nuclei
măriți și uneori celule multinucleate. Celulele atipice pot implica epiteliul folicular adiacent și
structuri anexiale [ cxliii , clvi].
Carcino mul spinocelular invaziv (CSCI) prezintă caracteristici histologice ale
similare cu cele ale precursorul său , KA , dar c aracterizat printr -un pattern infiltrativ al
membranei bazale în derm [ clvii, clviii ]. Componenta dermală infiltrativă este reprezentată de
cuiburi de celu le neop lazice, deseori asociate infiltratului inflamator . Diferențierea CSCI se
definește prin trei clase histologice largi, bazat în principal pe a tipii nucleare și keratinizare .
Aproximativ 0,5% din metastaze s -au înregistrat la tumorile bine diferențiate, co nținând celule
de dimensiuni ușor mărite, nuclee hipercrom atice și cantități abundente de citoplasmă.
Dimpotrivă, tumorile slab diferențiate, care conțin celule pleomorfe sunt caracterizate printr -un
compo rtament clinic mult mai agresiv [ cxliii , clix].
Carcinomul spinocelular cu celule clare reprezintă un tip rar de neoplasm cutanat
ce conține celule neoplazice citoplasmă clară , din cauza degenerării hidropice a celulei
neoplazi ce și a acumulării intracelulare de fluid . Clinic, lezi uni precum noduli sau mase ulcerate
sunt de obicei prezente în s uprafețele expuse la soare. Histopatologic, trei diferite tipuri au fos t
recunoscute: keratinizant (t ip I), nonkeratinizant (ti p II) și pleomorfic (tip III). Toate cele trei
tipuri sunt caracterizat e prin citoplasma clară fără glicogen sau mucină, doar cu urme de lipide,
sugerând că modificările celulelor clare sunt degenerative. L eziunil e de tip I sunt caracterizate ca
foi sau insule de celule tumorale, citoplasmă clară și focare de keratinizare. Leziunile tip II sunt
neoplasme dermice fără focare de keratinizare , în timp ce leziunil e de tip III apar din epiderm,

sunt ulcerate, cu fo care de diferențiere scuamoasă, zone de acantol iză și e disker atoză [ cxliii ,
clx].
Carcinomul spinocelular cu celule fusiforme (sarcomatoid) este o variantă extrem
de rară de CSC. Clinic, se caracterizează prin sân gerări sau ulcerații. Microscopic, acest tip de
carcinom cutanat este compus din celule fus iforme tumorale dispuse în vârtejuri . Acesta poate fi,
de asemenea, a sociat CSC convențional și KA . Tumora este în general, profund infiltrativă,
uneori cu implicare a țesutului subcutanat, fa scie, mușchi și ocazional, os. Colorarea
imunohistochimică este necesară, în absența CSC convențional, pentru a se distinge de alte
neopla sme cu celule fusiforme precum fibroxantom ul atipic, melanomul cu celule fusiforme sau
sarco mul cu celule fusiforme [clxi].
CSC cu infiltrate unicelulare reprezintă o entitate rară , care apare pe fața ș i gâtul
persoane lor în vârstă. Pare mai agresiv decât CSC convențional , deoarece este frecvent
diagnosticat greșit . Microscopic, acesta este format din celule neoplazice lejer aranjate în derm,
fără conexiune aparentă cu epidermul sau alte structuri anexiale. Diagnosticul este foarte dificil,
mai ales atunci când celulele neoplazice sunt ascunse de infiltrate inflamatorii [ cxliii ].
CSC de novo apare, în general, pe suprafața pielii bolnave sau lezate anterior, în
mod particular ulcere trenante, cicatrici postarsuri sau osteomielită dar si în boli infamatorii
cronice, precum lupusul eritematos discoid și epidermoliza distrofică buloasă [ cxliii , clxii].
Ulcerul Marjolin se referă la CSC dezvol tat la nivelul cicatricilor postarsuri la 20 -40 de ani
după trauma inițială. CSC de novo sunt frecvent intalnite la extremitățile inferioare, unde astfel
de cicatrici sunt prevalente. Clinic apar creșteri exofitice sau ulcere indurate. Microscopic, CSC
de novo sunt similare CSC convenționale, neprezentând elastoza solară dermică. Epidermul este
adesea atrofic sau ulcerat. Incidența metastazelor la nivelul ganglionilor limfatici regionali, în
special pentru leziunile localizate la membrele inferioare, este mai mare decât a altor subtipuri de
CSC, atingând un maxim de 54% [clxiii ]. Prognosticul este nefavorabil, cu o rată de
supraviețuire la 5 ani de numai 52 -75% [ clxiv].
Carcinomul verucos (CV) este un neoplasm noninfiltrativ relativ indolent, asociat
atât cu tulpini HPV cu risc scăzut (tipurile 6 și 11) cât și cu risc r idicat (tipurile 16 și 18) [ clxv].
Sunt descrise patru categorii clinicopatologice bazate pe localizarea leziuni i: CV oro -aero-
digestiv (papilomatoză floridă orală), CV ano -uro-genital (tumora Bu scke Lowenstein), CV
palmo -plantar (epitelioma cuniculatum) și CV în alte site -uri. În ciuda acestei clasificări, toate
leziunile enumerate prezintă carac teristici histologice similare [ cxliii ]. În ceea ce privește CV
cutanate, cel mai f recvent tip este CV palmoplantar , găsit la nivelul tălpilor bărbaților caucazieni
în vârstă, care poate fi prezent și pe degetele de la picioare, călcâi, sau dorsul piciorului . Ele sunt
frecvent diagnosticate greșit ca veruci plantare, dar în final se exteriorizează ca mase exofitice
voluminoase. Tulpini de HPV cu risc scăzut sunt frecvent a sociate cu aceste tumori. CV
localizate pe alte site -uri cutanate sunt rareori descrie. Ele su nt din punct de vedere c linic
similare cu CV palmoplantar , dar rareori aso ciate infecțiilor HPV. Microscopic, CV sunt tumori
bine diferențiate, cu un model de cr eștere caracteristic endo -exofitic, stratificare normală a
celulelor scuamoase, acantoză și p apilomatoză marcate, hiperkeratoză cu parakeratoză, un strat

granular proeminent și atipie minimă. Proiecțiile tumorale prin derm coboară profund și par să
fie responsabile de distrucția compresivă [ cxliii ].
Carcinomul spinocelular limfoepiteliom -like reprezintă o entitate rară ce apare la
nivelul capului și gâtului la pacienții vârstnici. Clinic se prezintă ca un nodul cutanat cu creștere
lentă. Histologic se caract erizează prin foi sincițiale de celule tumorale î n dermul mijllociu și
profund într -un context inflinflamator. Microscopia electronică a demonstrat originea sa
scuamoasă, prin prezența desmozomilor și a tonofi lamentelor . În aceste cazuri, diagnosticul
poate fi dificil, deoarece elementele inflamatorii pot masca celulele maligne. Examenul
imunohistochimic al celulelor neoplazice pentru markeri epite lial și citokeratină este de un real
folos [ cxliii ].
9.4 Diagnosticul pozitiv și diferențial al carcinomului spinocelular
Pentru diagnosticul unui carcinom spinocelular e xamenul histopatologic este
obigatoriu . Orice leziune persistentă, în continuă mărire sau care nu se vindecă, situată cu
precădere la nivelul zonelor expuse la lumină solară, are recomandare de biopsiere. Este
important ca biopsia sa fie prelevată de la o profunzime corespunzatoare, astfel înc ât carcinomul
spinocelular invaziv să fie diferențiat de cel in situ. Dacă leziunea este plată sau are o elevație
minimă (mai mic ă de 1 mm), biopsia superficială, prin răzuire, poate fi folosită, pentru a
minimiza dimensiunea rănii și a cicatrici i. Pentru leziunile elevate este recomandată tehni ca
exciziei profunde pentru a asigura o mostră cu o grosime suficientă [ cxlvii ].
Clinic, diagnosticul diferențial al CSC se f ace cu un număr mare de patologii care
se restrânge după considerarea aspectului morfologic al leziunii. Pentru leziunile verucoase sau
solzoase considerațiile clinice include negi, keratoza seboreica, KA, nevi melanocitici, granulom
piogenic, porom ecrin și infecții fungice profunde precum cromomicoza. Frecvent dermatoza
erozivă pustuloasă a scalpului se confundă cu CSC dar răspunde la tratamentul topic cu steroizi.
Printre leziunile maligne verucuoase se numără fibroxantomul atipic, CBC, boala Bowen,
Melanomul verucos, carcinomul cu celule Merkel și CSC metastazat. CSC pigmentat poate
mima foarte bine melanomul malign. În cazul leziunilor ulcerative se consideră trauma, CBC și
infecțiile cu virusuri herpetice (HSV, VZV).

9.5 Evolu ție și prognostic

Cu to ate că CSC nu sunt în multe cazuri fatale, aceste neoplasme pot provoca o
morbiditate semn ificativă. Cele mai multe CSC sunt localizate în regiunea capului și gâtului,
situație în care o intervenție chirurgicală pentru boala în stadiu avansat, poate fi de sfigurantă,
mutilantă din punct de vedere estetic [ clxvi].
În plus, costul tr atamentului reprezintă o povară semnificativă în domeniul
sănătății publice. Într -un studiu în S.U.A al populaț iei ce beneficiază de asigurare de sănătate
publică , tratamentul cancer elor de piele nonmelanocitare s-a clasat pe locul cinci, printre cele
mai scumpe forme de cancer [ clxvii ].

Cei mai mulți pacienți se prezintă la medic cu tumori în stadiu incipient, iar o
mare parte evoluează bine (rata generală de supraviețuire la 5 ani > 90%) atunci când tratamentul
este adecvat. Prin aderarea la o politică de excizie completă a tuturor leziunilor, rata de recurență
nu ar trebui să depășească 10%. Prognosticul pacienților cu CSC în stadiu avansat este
considerabil mai nefast. Iar pentru pacie nții cu metastaze ganglionare limfatice, supraviețuirea la
5 ani este chiar mai mică, estimată la 25 -45%. În literatura de specialitate riscul raportat de
metastaze ganglionare sau la distanță pentru CSC primare este de 2 -6 % [ clxvi ].

9.6 Tratamentul carcinomului spinocelular

Alegerea tratamentului se face în funcție de evaluarea riscului de recurență și
metastazare. Carcinomul spinocelular poate cauza distrucți e tisulară locală, având și un potențial
major pentru metastazare. Metastazele, atunci când apar, diseminează în general în ganglionii
regionali și sunt decelate la 1 -3 ani după diagnosticul inițial . În multe cazuri, metastazele sunt
precedate de o recure nță locală în zona leziunii primare. Rata de metastazare a carcinomului
spinocelular a crescut de la 0.5 % la 6 % . Metastazele tind să apară sub forma unor tumori mari,
recurente și implică structuri profunde sau nervi cutanați [ cxlvii ].
Riscul de recurență și metastazare este asociat cu urmatorii factori de risc:
diametrul leziunii mai mare de 2 cm, profunzimea leziunii mai mare de 4 mm, implicare oso asă,
nervoasă sau musculară a tumorii, localizarea la nivelul urechilor sau buzelor, tumorile
dezvoltate pe o cicatrice, tumori cu gradul 3 sau 4 Broders, pacient cu tratament imunosupresor
și absența infiltratului inflamator [ clxviii ].
Tehnicile de ablație cum ar fi electrodisecția și chiuretajul, crioterapia cu azot
lichid, laser cu dioxid de carbon, chemoterapia intralezională și terapia fotodinamică sunt
superficiale, nu permit controlul marginii histologice și sunt neadecvate pentru tratamentul
carcinomului spinocelular invaziv [cxlvii ].
Excizia chirurgicală convențională este considerată de mulți tratamentul de elecție
pentru carcinoamele spinocelulare mici, primare. Marginile de siguranță trebuie să fie de 4 mm
pentru leziunile cu risc scăzut sau pentru carcinoamele spinocelulare cu un grad de invazie în
profunzime mai mic de 2 mm. Pentru leziunile mai profunde de 6 mm sau cu un diametru mai
mare de 1 c m, este recomandată chirurgia micrografică Mohs [ Error! Bookmark not defined. ].
Tumorile zonelor perioculare și periauriculare, tumorile mari sau recurente, leziunile cu margini
slab definite, tumorile din regiuni unde prezervarea tisulară este importantă (buze, pleoape,
urechi, regiunea genitală), tumori adânc infiltrative, leziuni în zone ce au fost iradiate în
antecedente, tumori cu implicarea st ructurilor subiacente (nervi, oase, mușchi), tumorile
pacienților imunosupresați și leziunile în locuri asociate cu o recurență crescută repr ezintă
indicații pentru tehnica Mohs [ cxlvii ].

Radiațiile pot fi folosite pentru a trata de la leziunile invazive superficial până la
cele cu risc moderat și servesc ca un important adjuvant al chirurgiei excizionale în tratarea
reziduurilor microscopice oferind profilaxie împotriva apariției metastazelor. Radioterapia nu
este indicată în tratrea carcinomul ui verucuos datorită riscul ui de metaplazie [cxlvii ].
Managementul C SC cu risc crescut poate presupune stadializare fiind necesare
investigații imagistice precum CT și IRM. Acestea evaluează gradul de extindere, invazie,
prezența eventualelor metastaze putând depista invazia perineurală la nivelul capului și gâtului.
Limfa denectomia ganglionilor santinelă se asociază exciziei chirurgicale controlate microscopic.
Extinderea limfatică impune disecție ganglionară limfatică radicală și radioterapie [ cxlvii ].
Mai multe clase de terapii sistemice au fost utilizate în tratarea CSC avansat
precum chimioterapia citotoxocă (cisplatin, 5 -fluorouracil, bleomicin și doxorubicin), 13 -cis-acid
retinoic și imunoterapie cu IFN -α. Retinoizii modulează diferențierea celulară și proliferarea iar
in vitro, unele citokine acționează sinergic cu retioizii inhibând proliferarea celulară și potențând
apoptoza. Un studiu a arătat că triplaterapie cu IFN – α, acid retinoic 13 cis și cisplatin e utilă în
tratamen tul CSCI în stadiul avansat dar nu și pentru cel metastatic [ cxliii ].
După diagnosticarea carcinomului spinocelular, toț i pacienții trebuie considerați
cu risc ridicat de a dezvolta leziuni adiționale de tip carcinom spinocelular sau carci nom
bazocelular. De aceea sunt necesare controale la intervale regulate, în funcție de gradul de risc al
leziunil or precedente și de statusul le ziunilor precursoare. La fiecare vizită trebuie efectuată o
examinare completă a t egumentului, inclusiv a mucoasei orale. În plus, zonele leziunilor
precursoare și a celor de vindecare, trebuie atent verificate pentru a identifica semne de recurență
[cxlvii ].
Prevenția carcinomului spinocelular trebuie efectuată prin examinări complete
tegumentare regulate (anuale sau semianuale) a tuturor persoanelor care au un istoric de cancer
de tip nonmelanom sau orice altă condiție predispozantă. Cea mai eficientă masură de prevenție
a carcinomului spinocelular este protecția împotriva expunerii solare. Protecția solară adecvată
pe parcursul copilărei poate preveni majoritatea carcinoamelor spinocelulare [clxix]. Ace st lucru
se poate face prin introducerea unor obiceiuri de la o vârstă fragedă, cum ar fi aplicarea repetată
a cremei de protecție solară, purtarea pălăriilor și a hainelor protective și evitarea expunerii la
soare pe parcurs ul orelor cu IUV crescut.
Tratamentul leziunilor precursoare reduce incidența carcinomului spinocelular.
Leziunile izolate pot fi îndepărtate prin crioter apia cu azot lichid. În cazul p cienților cu multiple
leziuni de tip keratoză actinică sau confluarea leziuni lor se optează pentru chemoterapia topică
folosind 5 -fluorouracilul sau imiquimodul . Diclofen cul topic a fost de asemenea introdus ca
terapie pentru leziunile intinse de keratoză actinică. Terapia fotodinamică, folosind acidul
aminolevulinic, reprezintă o opț iune pentru zonele cu leziuni multiple [ cxlvii ].

[i]Wolff, K., Johnson, R. A., Suurmond, D., & Fitzpatrick, T. B. (2005). Fitzpatrick's color atlas
and synopsis of clinical dermatology 88: 798 -809
[ii]IARC Monographs on the Evaluation of Carcinogenic Risks to Humans . Solar and
Ultraviolet Radiation (2012)vol 100 D: 36 -40
[iii] Young C (2009) Solar ultraviolet radiation and skin cancer. Occup Med 59(2):82 –88
[iv]Kozma B, Eide MJ (2014) Photocarcinogenesis: an epidemiologic perspective on ultraviolet
light and skin cancer. Dermatol Clin 32(3)
[v]Wolff, K., Johnson, R. A., Suurmond, D., & Fitzpatrick, T. B. (2005). Fitzpatrick's color atlas
and synopsis of clinical dermatology 88: 798
[vi]Diffey BL (2002) What is light? Photodermatol Photoimmunol Photomed 18(2):68 –74
[vii]Rigel DS, Rigel EG, Rigel AC (1999) Effects of altitude and latitude on ambient UVB
radiation.
[viii]Parrish JA, Zaynoun S, Anderson RR (1981) Cumulative effects of repeated su bthreshold
doses of ultraviolet radiation. J Invest Dermatol 76(5):356 –358
[ix]Narayanan DL, Saladi RN, Fox JL (2010) Ultraviolet radiation and skin cancer.
International Journal of Dermatology 49(9):978 –986
[x]Exposure to artificial UV radiation and skin c ancer / views and expert opinions of an IARC
Working Group that met in Lyon, France 27 – 29 June 2005 :4 -5
[xi]Gerber B, Mathys P, Moser M, et al. (2002). Ultraviolet emission spectra of sunbeds.
Photochem Photobiol , 76:664 –668
[xii]R. Rox Anderson,John A. Pa rrish :The optics of human skin(July, 1981),J Invest Dermat 77
[xiii]Young C (2009) Solar ultraviolet radiation and skin cancer. Occup Med 59(2):82 –88
[xiv]Kozma B, Eide MJ (2014) Photocarcinogenesis: an epidemiologic perspective on ultraviolet
light and skin c ancer. Dermatol Clin 32
[xv]Marina Tamara Nechifor, Universitatea din București, Facultatea de Biologie, Efectele
biologice și mecanismele moleculare de acțiune ale radiațiilor UV: 112 -116
[xvi] http://ebooks.unibuc.ro/biologie/ProgreseVolumul1/capitolul4.doc
[xvii]http://www.scrigroup.com/educatie/biologie/Mutatiile51728.php
[xviii] Sklar LR et al (2013) Effects of ultraviolet radiation, visible light, and infrared radiation
on erythema and pigmentation: a review. PhotochemPhotobiolSci 12(1):54 –64

[xix]Honigsmann H (2 002)Erythema and pigmentation.PhotodermatolPhotoimmunolPhotomed
18(2):75 –81
[xx] Dudek E.J., Pe KA J.G., Roth R.M., Pe KA M.J. (1993) Isolation of V79 fibroblast cell lines
containing elevated metallothionein levels that have increased resistance to the cytot oxic effects
of ultraviolet -A radiation. Photochem.Photobiol. 58: 836 -840.
[xxi]Forestier S., Mascotto R. (1999) Sun and UVA. SOFW -Journal 8: 2 -6
[xxii]Kuusilehto A. (2000) Transmission of UVA radiation through epithelium of oral mucosa
and skin in rat and man. Photodermatol.Photoimmunol.Photomed.16: 189 -191
[xxiii]Lim HW, Honigsmann H, Hawk JLM (2007) Photodermatology. Informa Healthcare USA,
Inc., New York : 75 –89
[xxiv ] Steven Q. Wang,Henry W. Lim (2016) Principles and Practice of Photoprotection 4:61 –
71
[xxv]Jansen R, MD,Wang SQ, MD, Burnett M, Osterwalder U, Lim HW. Photoprotection – Part
I. Photoprotection by naturally occurring, physical, and systemic agents. J Am Acad Dermatol
2013;69:853
[xxvi] Beylot C. Skin aging: clinicopathological features and mechanisms. In: Ann Dermatol
Venereol. 2009 Oct;136 Suppl 6:S263 -9.
[xxvii ]Bilaç C., Șahin T., Öztürkcan S. Chronic Actinic Damage of Facial Skin. In: Clin.
Dermatol. Nov -Dec;2014, vol.32(6) :752 -62.
[xxviii ]Farage M., Miller K., Elsner P. et al. Intrinsic and extrinsic factors in skin ageing: a
review. In: Int. J. Cosmet. Sci. 2008, vol. 30, nr. 2 : 87 -95.
[xxix] Han A., Chien A., Kang S. Photoaging. In: Dermatol. Clin. 2014, vol. 32, nr. 3: 291 -299.
[xxx]Scharffetter -Kochanek K., Brenneisen P., Wenk J. et al. Photoaging of the skin from
phenotype to mechanisms. In: Exp. Gerontol. 2000, vol. 35, nr. 3:307 -316
[xxxi]Tcaci Irina,(2016) “Corelații clinico -biochimice în procesul de îmbătrânire a pielii”.Teză
de doctorat. Universitatea de stat de Medicină și Farmacie“Nicolae Testemițanu”
[xxxii ] Helfrich Y.R., Sachs D.L., Voorhees J.J. Overview of skin aging and photoaging. In:
Dermatol.Nurs. 2008, vol. 20, nr. 3, p. 177 -183.
[xxxiii ]Sidharth Sonthalia, Rahul Arora, Namrata Chhabra, Uday Khopkar. Favre Racouchot
Syndrome. Indian Dermatol Online J. 201 4 Dec; 5(Suppl 2): S128 –S129.
[xxxiv ]Rabinovitz HS, Barnhill RL. Benign melanocytic neoplasm. In: Bolognia J, Jorizzo J,
Schaffer J, editors.Dermatology. 3rd ed. Elsevier, London, 2014; 1851 -1857.
[xxxv]Rahman SB, Bhawan J. Lentigo. International Journal of Derm atology, 1996. 35: 229 –
239.
[xxxvi ]Borroni RG, Grassi S, Concardi M, Agozzino M, Caspani C, Giordano C, et al. Invol vement of dermal
microvascular basement membrane in senile purpura: quantitative immunohistochemical study. J Eur Acad
Dermatol Venereol. 2015 S ep 25
[xxxvii ]A.C. Katoulis, N.G. Stavrianeas, S. Georgala, E. Bozi, D. Kalogeromitros, E.
Koumant KAi, et al. Poikiloderma of Civatte: a clinical and epidemiological study. J Eur Acad
DermatolVenereol, 19 (2005), pp. 444 –448
[xxxviii ] M.Balaban, R. Popescu, A. Brînze a, A.Hodorogea (2016) Aspecte clinice și terapeutice
ale fotoîmb ătrânirii cutanate.Revista Societății Române de dermat ologie. DermatoVenerol.
(Buc.), 61: 271 -281
[xxxix ] Chien AL, Kang S. (2016) Photoaging. www.uptodate.com
[xl]Circu M.L., Aw T.Y. Reactive oxygen species, cellular redox systems, and apoptosis. In: Free
Radic. Biol. Med. 2010, vol. 48, nr. 6: 749 -762.

[xli]Polefka T.G., Meyer T.A., Agin P.P. et al. Cutaneous oxidative stress. In: J. Cosmet.
Dermatol.2012, vol. 11, nr. 1:55 -64.
[xlii]Kohen E., Sant us R., Hirschberg J.G. (1995) Biological effects of solar ultraviolet
radiation. In: Photobiology, Academic Press :275 -302
[xliii]Somosy Z. (2000) Radiation response of cell organelles. Micron 31: 165 -181.
[xliv]Morliere P., Moysan A., Tirache I. (1995) Action spectrum for UV -induced lipid
peroxidation in cultured human skin fibroblasts. Free Rad.Biol.Med. 19: 365 -371.
[xlv]Murphy GM, Norris PG, Young AR, Corbett MF, Hawk JL (1993) Low dose ultraviolet -B
irradiation depletes human epidermal Langerhans cells. Br J Dermatol 129:674 –677
[xlvi]De Fabo EC, Noonan FP (1983) Mechanism of immune suppression by ultraviolet
irradiation in vivo. I. Evidence for the existence of a unique photoreceptor in skin and its role in
photoimmunology. J Exp Med 157:84 –98
[xlvii]Gibbs NK, Tye J, Norval M (2008) Recent advances in urocanic acid photochemistry,
photobiology and photoimmunology. Photochem Photobiol Sci 7:655 –67
[xlviii ]Travers JB, Berry D, Yao Y et al. (2010) Ultraviolet B radiation of human skin generates
platelet -activating factor re ceptor agonists. Photochem Photobiol 86:949 –54
[xlix]Walterscheid JP, Ullrich SE, Nghiem DX (2002) Platelet -activating factor, a molecular
sensor for cellular damage, activates systemic immune suppression. J Exp Med 195:171 –9
[l]Sreevidya CS, Fukunaga A, Kh askhely NM et al. (2010) Agents that reverse UV -induced
immune suppression and photocarcinogenesis affect DNA repair. J Invest Dermatol 130:1428
[li]Byrne SN, Limon -Flores AY, Ullrich SE (2008) Mast cell migration from the skin to the
draining lymph nodes upon ultraviolet irradiation represents a key step in the induction of
immune suppression. J Immunol 180:4648 –55
[lii]Fukunaga A,Khaskhely NM, Ma Y et al. (2010) Langerhans cells serve as immunoregulatory
cells by activating NKT cells. J Immunol 185: 4633 –40
[liii]Stephen E. Ullrich1 and Scott N. Byrne (2012) The Immunologic Revolution:
Photoimmunology Journal of Investigative Dermatology 132: 896 –905
[liv]Ikehata H, Ono T (2011) The mechanisms of UV mutagenesis. J Radiat Res 52(2):115 –125
[lv]Ichihashi M et al (2003) UV -induced skin damage. Toxicology 189(1):21 –39
[lvi]Steven Q. Wang,Henry W. Lim (2016) Principles and Practice of Photoprotection 2:23-34
[lvii]Liebel F et al (2012) Irradiation of skin with visible light induces reactive oxygen species
and matri x-degrading enzymes. J Invest Dermatol 132(7):1901 –1907
[lviii]Liebel F et al (2012) Irradiation of skin with visible light induces reactive oxygen species
and matrix -degrading enzymes. J Invest Dermatol 132(7):1901 –1907
[lix]Nitiyarom R, Wongpraparut C (2014) Hydroa vaccin iforme and solar urticaria. Dermatol
Clin 32(3):345 –353, viii
[lx]Piazena H, Kelleher DK (2010) Effects of infrared -A irradiation on skin: discrepancies in
published data highlight the need for an exact con sideration of physical and photobiological
laws and appropriate experimental settings. Photochem Photobiol 86(3):687 –705
[lxi]Steven Q. Wang,Henry W. Lim (2016) Principles and Practice of Photoprotection 5:75 -77
[lxii]Del Bino S, Bernerd F (2013) Variations in skin colour and the biological consequences of
ultraviolet radiation exposure. Br J Dermatol 169(Suppl 3):33 –40.
[lxiii]Mariana G rigore, Alina Avram (2015) Caracterele fenotipice pigmentare – factori de risc
importanți în cancerul cutanat. Practica medical å – vol. 10, nr. 2(39) :89 -92

[lxiv]Alaluf S. et al. Ethnic variation in melanin content and composition in photoexposed and
photoprotected human skin. Pigment Cell Res.15, 112 -8 (2002).
[lxv]Morel Y., Barouki R. (1999) Repression of gene expression by oxidat ive stress. Biochem.J.
342: 481 -496
[lxvi]Marina Tamara Nechifor, Universitatea din București, Facultatea de Biologie, Efectele
biologice și mecanismele moleculare de acțiune ale radiațiilor UV: 117 -120
[lxvii]Violeta Calota, Cristina Bunghez, Andra Neamțu (2012) Ghid privind recomandările
pentru populație în vederea protecției față de expunerea la radiația ultravioletă (uv) naturală și
artificială Ediția 1: 14-16
[lxviii]Țiplica, G. -S., Olteanu, R., Chiriac, A. and Sălăvăstru, C.M. (2014), Skin cancer
screening campai gns in a Bucharest Dermatology Clinic. Journal of the European Academy of
Dermatology and Venereology, 28: 388–389. doi: 10.1111/jdv.12190
[lxix] Administrația Națională de Meteorologie http://www.meteoromania.ro/anm/?page_id=88
[lxx ] http://www.icnirp.org/en/applications/uv -index/index.html
[lxxi]Roewert -Huber J et al: Epidemiology and aetiology of basal cell carcinom a. Br J Dermatol
157(Suppl 2):47 -51, 2007
[lxxii]Key Statistics for Basal and Squamous Cell Skin Cancers. American Cancer Society
(May10, 2016) Available at https://www.cancer.org/cancer/basal -and-squamous -cell-
skincancer/ about/ key -statistics.html
[lxxiii]Tilli, M. et al., 2005. Molecular Aetiology and Pathogenesis of Basal Cell Carcinoma
M.L.J. Tilli; M.A.M. Van
Steensel; G.A.M. Krekels; H.A.M. Neumann; F.C.S. Ramaekers. 152(6), pp. 1108 -1124.
[lxxiv]Walling, H. et al., 2004. Aggressive basal cell carcinoma: presentation, pathogenesis, and
management – Review. Canc er Metastasis Rev., 23(3 -4): 389-402.
[lxxv]Key statisti cs for basal and squamous cell skin cancers. Americ an Cancer Society.
Available at http://www.cancer.org/cancer/ skincancer –
basalandsquamouscell/detailedguide/skin -cancer -basal and -squamous -cell-key-statistics . May
10, 2016;
[lxxvi]Wolff, K., Johnson, R. A., Suurmond, D., & Fitzpatrick, T. B. (2005). Fitzpatrick's color
atlas and synopsis of clinical dermatology 115: 10 36-1042
[lxxvii ]Situm M et al, 2008, The role of UV radiation in the development of basal cell carcinoma.
Coll Antropol 32(Suppl 2):167 -170
[lxxviii ]Staibano, S. et al., 2001. Interaction between bcl -2 and p53 in neoplastic progression of
basal cell carcinoma of hea d and neck. Anticancer Res, 21(6A): 3757 -3764.
[lxxix]Rosenstein, B., Phelps, R. & Weinstock, M. e. a., 1999. p53 mutations in basal cell
carcinomas arising in routine users of sunscreen. Photochem Photobiol, Volume 70:798 806.
[lxxx]Bolshakov, S., Walker, C., Strom, S. & al., e., 2003. p53 mutations in human agg ressive
and nonaggressive basal and squamous cell carcinomas. Clin Cancer Res, Volume 9: 228-34.
[lxxxi]Yu-Ying He, S.E.C.L.F.C.F.C., 2009. UVA -induced cell cycle progression is mediated by
ADAM/EGFR/AKT/Cyc lin D1 pathways in keratinocytes. Cancer Res, p. Authors manuscript.
[lxxxii ]Filipowicz, E., Adegboyega, P. & Sanchez, R. e. a., 2002. Expression of CD95 (fas) in
sun-exposed human skin and cutaneous carcinomas. Cancer, Volume 94: 814-9.
[lxxxiii ]Bowden, N. A., NJ, B., Ashton, K. A. & Baines, K. J., 2015. Understanding Xeroderma
Pigmentosum Complementation Groups Using Gene Expression Profiling after UV -Light
Exposure. Intl J Mol Sci, 16(7): 15985 –15996..

[lxxxiv ]Cleaver, J., 2005. Cancer in xeroderma pigmentosum and rel ated disorders of DNA
repair. Nat Rev Cancer, 5(7): 564-73.
[lxxxv ]Pi J, He Y, Bortner C, Huang J, Liu J, Zhou T, Qu W, North SL, Kasprzak KS, Diwan BA,
Chignell CF, Waalkes MP2005. Low level, long -term inorganic arsenite exposure causes
generalized resistance to apoptosis in cultured human keratinocytes: potential role in skin
cocarcinogenesis. Int J Cancer.116:20 –26.
[lxxxvi ]chihashi M, Ueda M, Budiyanto A, Bito T, Oka M, Fukunaga M, Tsuru K, Horikawa T
2003. UV -induced skin damage. Toxicology ;189:21 –39
[lxxxvii ]Wang, B. et al., 2009. New insights into the structural characteristics and fu nctional
relevance of the human cytochrome P450 2 D6 enzyme“Rev. 41 (4): 573 –643.Drug Metab,
41(4): 573-643.
[lxxxviii ]Ramachandran, S., Hoban, P. & Ichii -Jones, F. e. a., 2000. Glutat hione S -transferase
GSTP1 and cyclin D1 genotypes: association with numbers of basal cell carcinomas in a patient
subgroup at highrisk of multiple tumors. Pharmacogenetics, Volume 10: 545-56.
[lxxxix ]Raasch BA, Buettner PG, Garbe C: Basal cell carcinoma: Histol ogical classification and
body -site distribution. Br J Dermatol 155:401 -407, 2006
[xc]Zalaudek I et al: Dermoscopy of fibroepithelioma of pinkus. J Am Acad Dermatol 52 :168-
169, 2005
[xci]Scrivener Y, Grosshans E, Cribier B: Variations of basal cell carcinom as according to
gender, age, location and histopathological subtype. Br J Dermatol 147 :41-47, 2002
[xcii]Bath -Hextall FJ et al: Interventions for basal cell carcinoma of the skin. Cochrane
Database Syst Rev CD003412, 2007
[xciii]Crowson AN: Basal cell carcino ma: Biology, morphology and clinical implications. Mod
Pathol 19(Suppl 2):S127 -S147, 2006
[xciv]Harwood CA et al: Clinicopathologic features of skin cancer in organ transplant
recipients: A retrospective case -control series. J Am Acad Dermatol 54:290 -300, 2006
[xcv]Rubin AI, Chen EH, Ratner D: Basal -cell carcinoma. N Engl J Med 353:2262 -2269,2005
[xcvi]Robert S Bader, William D James, Basal Cell Carcinoma Updated: Sep 21, 2016
http://emedicine.medscape.com/article/276624 -overview
[xcvii]Karagas MR et al: Squamous cell and basal cell carci noma of the skin in relation to
radiation therapy and potential modification of risk by sun exposure. Epidemiology 18 :776-784,
2007
[xcviii ]Sherman JE , Talmor M: Slow progression and sequential documentation of a giant basal
cell carcinoma of the face. Surgery 130:90 -92, 2001 161. Rubin AI, Chen EH, Ratner D: Basal –
cell carcinoma
[xcix]Crowson AN: Basal cell carcinoma: Biology, morphology and clinical im plications. Mod
Pathol 19(Suppl 2):S127 -S147, 2006
[c]Patel MS, Thigpen JT, Vance RB, Elkins SL, Guo M. Basal cell carcinoma with lung
metastasis diagnosed by fine -needle aspiration biopsy. South Med J . 1999 Mar. 92(3):321 -4.
[ci]Akinci M, Aslan S, Markoc F, Cetin B, Cetin A. Metastatic basal cell carcinoma. Acta Chir
Belg . 2008 Mar -Apr. 108(2):269 -72
[cii]Mc Loone NM, Tolland J, Walsh M, et al. Follow -up of basal cell carcinomas: an audit of
current practice. J Eur Acad Dermatol V enereol . Jul 2006. 20(6):698 -701.

[ciii]Pieh S, Kuchar A, Novak P, Kunstfeld R, Nagel G, Steinkogler FJ. Long -term results after
surgical basal cell carcinoma excision in the eyelid region. Br J Ophthalmol . 1999 Jan.
83(1):85 -8.
[civ]Marcil I, Stern RS. Risk of developing a subsequent nonmelanoma skin cancer in patients
with a history of nonmelanoma skin cancer: a critical review of the literature and meta -analysis.
Arch Dermatol . 2000 Dec. 136(12):1524 -30.
[cv]Levi F, Randimbison L, Maspoli M, Te VC, La Vecch ia C. High incidence of second basal
cell skin cancers. Int J Cancer . 2006 Sep 15. 119(6):1505 -7.
[cvi]Hemminki K, Dong C: Subsequent cancers after in situ and invasive squamous cell
carcinoma of the skin. Arch Dermatol 136:647, 2000
[cvii]Garcia C, Holman J, Poletti E: Mohs surgery:Commentaries and controversies. Int J
Dermatol 44:893 -905, 2005
[cviii]Mosterd K et al: Surgical excision versus Mohs’ micrographic surgery for primary and
recurrent basal -cell carcinoma of the face: A prospective randomised controlled trial with 5 –
years’ followup. Lancet Oncol 9:1149 -1156, 2008 166. Rowe DE et al: Long -term recurrence
rates in previously
[cix]Smeets NW et al: Mohs’ micrographic surgery for treatment of basal cell carcinoma of the
face—Results of a retrospective study and review of the literature. Br J Dermatol 151:141 -147,
2004
[cx]Asgari MM et al: Patient satisfaction after treatment of nonmelanoma skin cancer. Dermatol
Surg 35:1041 -1049, 2009
[cxi]Fernandes JD et al: Presence of residual basal cell carcinoma in re -excised specimens is
more probable when deep and lateral margins were positive. J Eur Acad Dermatol Venereol
22:704 -706, 2008
[cxii]Leibovitch I et al: Basal cell carcinoma treated with Mohs surgery in Australia II. Outcome
at 5-year fo llow-up. J Am Acad Dermatol 53:452 -457, 2005
[cxiii]Alexiades -Armenakas M, Ramsay D, Kopf AW: The appropriateness of curettage and
electrodesiccation for the treatment of basal cell carcinomas. Arch Dermatol 136:800, 2000
[cxiv]Chiller K et al: Efficacy of cu rettage before excision in clearing surgical margins of
nonmelanoma skin cancer. Arch Dermatol 136:1327 -1332, 2000
[cxv]Thissen MR et al: Cosmetic results of cryosurgery versus surgical excision for primary
uncomplicated basal cell carcinomas of the head a nd neck. Dermatol Surg 26:759 -764, 2000
[cxvi]Oldfield V, Keating GM, Perry CM: Imiquimod: In superficial basal cell carcinoma. Am J
Clin Dermatol 6:195 -200; discussion 1 -2, 2005
[cxvii]Crowson AN: Basal cell carcinoma: Biology, morphology and clinical implications. Mod
Pathol 19(Suppl 2):S127 -S147, 2006
[cxviii ]Geisse J et al: Imiquimod 5% cream for the treatment of superficial basal cell carcinoma:
Results from two phase III, randomized, vehicle -controlled studies. J Am Acad Dermatol 50:722 –
733, 2004
[cxix]Peris K et al: Imiquimod treatment of superficial and nodular basal cell carcinoma: 12 –
week openlabel trial. Dermatol Surg 31:318 -323, 2005
[cxx]Mattison LK et al: Rapid identification o f dihydropyrimidine dehydrogenase deficiency by
using a novel 2 -13C-uracil breath test. Clin Cancer Res 10:2652 -2658, 2004

[cxxi]Basset -Seguin N et al: Topical methyl aminolaevulinate photodynamic therapy versus
cryotherapy for superficial basal cell carcin oma: A 5 year randomized trial. Eur J Dermatol
18:547 -553, 2008
[cxxii][Guideline] National Comprehensive Cancer Network. NCCN Clinical Practice
Guidelines in Oncology: Basal Cell Skin Cancer. NCCN. Available at
http://www.nccn.org/professionals/ physician_gls/pdf/nmsc.pdf . Version 2.2016; Accessed:
August 5, 2016.
[cxxiii ]Erevedge (vismodegib) Prescr ibing Information. Available at http://www.accessdata
.fda.gov/drugsatf da_docs/label/2012/203388lbl.pdf . Accessed: August 31, 2015.
[cxxiv ]Ally MS, Ransohoff K, Sarin K, Atwood SX, Rezaee M, Bailey -Healy I, et al. Effects of
Combined Treatment With Arsenic Trioxide and Itraconazole in Patients With Refractory
Metastatic Basal Cell Carcinoma. JAMA Dermatol . 2016 Apr 1. 152 (4):452 -6. [Medline] .
[cxxv]Riccardo Rossi, Moira Mori, Torello Lotti, 2007 Actinic keratosis International Journal of
Dermatology 46:895 –904
[cxxvi ]Frost CA, Green AC. Epidemiology of solar keratoses. Br J De rmatol 1994; 151: 455 –
464.
[cxxvii ]Salasche SJ. Epidemiology of actinic keratoses and squamous cell carcinoma. J Am Acad
Dermatol 2000; 42: 8 –10.
[cxxviii ]Berking C, Takemoto R, Binder RL, et al. Photocarcinogenesis in human adult skin
grafts. Carcinogenesis 2002; 2 3: 181 –187
[cxxix ]Schmook T, Stockfleth E. Current treatment patterns in non melanoma skin cancer across
Europe. J Dermatol Treat 2003; 14: 3 –10.
[cxxx]Drake LA, Ceilley RI, Cornelison RL, et al. Guidelines of care for actinic keratoses. J Am
Acad Dermatol 1995 ; 32:95 –98.
[cxxxi ]Ilyas EN, Grana G, Green JJ. Inflammatory actinic keratoses secondary to systemic
chemotherapy. Cutis 2005; 75: 167 –168.
[cxxxii ]Dragieva G, Prinz BM, Hafner J, et al. A randomized controlled clinical trial of topical
photodynamic therapy with methyl aminolaevulinate in the treatment of actinic keratoses in
transplant recipients. Br J Dermatol 2004; 151: 196 –200.
[cxxxiii ]Cockerell CJ. Histopathology of incipient intraepidermal squamous cell carcinoma
(“actinic keratosis”). J Am Acad Dermatol 2000; 42: S11 –S17.
[cxxxiv ]Camacho Martinez F. Actinic keratosis. In: Katsambas AD, Lotti TM eds. European
Handbook of Dermatological Treatments, 2nd edn. Berlin, Heidelberg, New York: Springer –
Verlag: 2003: 10 –15.
[cxxxv ]https://www.revistagalenus.ro/practica medicala/keratozele -actinice -cauze -factori -de-
risc-masuri -terapeutice -si-profilactice/
[cxxxvi ]Lebwohl M, Dinehart S, Whiting D, Lee PK, Tawfik N, Jorizzo J, Lee JH, Fox TL
“Imiquimod 5% cream for the treatment of actinic keratosis: results from two phase III,
randomized, double -blind, parallel group, vehicle -control led trials”, J Am Acad Dermatol
50(5):714 –721, 2004
[cxxxvii ]Rosen RH; Gupta AK; Tyring SK (2012) Dual mechan ism of action of ingenol mebutate
gel for topical treatment of actinic keratoses: rapid lesion necrosis followed by lesion -specific
immune response. J Am Acad Dermatol. 66(3):486 -93

[cxxxviii ]Jim On SC; Haddican M; Yaroshinsky A; Singer G; Lebwohl M Reduced degree of
irritation during a second cycle of ingenol mebutate gel 0.015% for the treatment of actinic
keratosis. Cutis. 2015 ; 95(1):47 -51
[cxxxix ]Rivers JK, Arlette J, Shear N, Guenther L, Carey W, Poulin “Topical treatment of actinic
keratoses with 3.0% diclofenac in 2,5% hyaluronan gel”, Br J Dermatol 146:94 –100,2002
[cxl]Kaufmann R; Spelman L; Weightman W; Reifenberger J; Szeimies RM; Verhaeghe E;
Kerrouche N; Sorba V; Villemagne H; Rhodes LE Multicentre intraindividual randomized trial
of topical methyl aminolaevulinate -photodynamic therapy vs. cryotherapy for multiple actinic
keratoses on the extremities. Br J Dermatol. 2008; 158(5):994
[cxli]Sherry SD; Miles BA; Finn RA Long -term efficacy of carbon dioxide laser resurfacing for
facial actinic keratosis. J Oral Maxillofac Surg. 2007; 65(6):1135 -9
[cxlii]Brînzea A., Popescu R., Antohe M. (2016 ) Carcinogeneza generat ă de expunerea la soar e
în cancerele de piele non -melanocitare, DermatoVenerol. (Buc.), 61: 201 -212
[cxliii]Caraglia M., Nicoletti G. F. , Lombardi A., Botti G., Franco R.(2014) Cutaneous
Squamous Cell Car cinoma: Focus on Biochemical and Molecular Characteristics, Skin Cancer,
Current Clinical Pathology
[cxliv]Gray DT, Suman VJ, Daniel Su WP, Clay RP, Harmsen WS, Roenigk RK. Trends in the
population based incidence of squamous cell carcinoma of the skin fi rst diagnosed between
1984 and 1992. Arch Dermatol. 1997;133:735 –40.
[cxlv]Hemminki K, Dong C: Subsequent cancers after in situ and invasive squamous cell
carcinoma of the skin. Arch Dermatol 136:647, 2000
[cxlvi]D. Massi (ed.), Dermatopathology, Encyclopedia of Pa thology, Springer International
Publishing Switzerland 2016
[cxlvii ]Wolff, K., Johnson, R. A., Suurmond, D., & Fitzpatrick, T. B. (2005). Fitzpatrick's color
atlas and synopsis of clinical dermatology 114: 1028 -1037
[cxlviii ]Stern RS, Lange R: Non -melanoma skin cancer occurring in patients treated with PUVA five
to ten years after first treatment. J Invest Dermatol 91:120, 1988
[cxlix]Jensen P, Hansen S, Moller B, et al. Skin cancer in kidney and heart transplant recipients
and different longterm immunosuppressive th erapy regimens. J Am Acad Dermatol.
1999;40:177 –86.
[cl]Moloney FJ, Comber H, O’Lorcain P, O’Kelly P, Conlon PJ, Murphy GM. A population –
based study of skin cancer incidence and prevalence in renal transplant recipients. Br J
Dermatol. 2006;154:498 –504.
[cli]Harwood CA, Surentheran T, McGregor JM, et al. Human papilloma -virus infection and
non-melanoma skin cancer in immunosuppressed and immunocompetent individuals. J Med
Virol. 2000;61:289 –97.
[clii]Markey AC: Etiology and pathogenesis of squamous cell carcin oma. Clin Dermatol 13 :537,
1995
[cliii]Dworkin AM et al: Merkel cell polyoma virus in cutaneous squamous cell carcinoma of
immunocompetent individuals. J Invest Dermatol 129:2868, 2009
[cliv]Saxena A, Kasper DA, Campanelli CD, Lee JB, Humphreys TR, Webster GF. Pigmented
Bowen’s disease clinically mimicking melanoma of the nail. Dermatol Surg. 2006;32:1522 –5.
[clv]Cox NH, Eedy DJ, Morton CA. Guidelines for management of Bowen’s disease: 2006
update. Br J Dermatol. 2007;156:11 –21.
[clvi]Cassarino DS, De Rienzo DP, Barr RJ. Cutaneous squamous cell carcinoma: a
comprehensive clinicopathologic classification -part two. J Cutan Pathol. 2006;33:261 –79.

[clvii]Lohmann CM, Solomon AR. Clinicopathologic varian ts of cutaneous squamous cell
carcinoma. Adv Anat Pathol. 2001;8:27 –36.
[clviii]Anwar J, Wrone DA, Kimyai -Asadi A, Alam M. The development of actinic keratosis into
invasive squamous cell carcinoma: evidence and evolving classi fi cation schemes. Clin
Dermatol. 2004;22:189 –96.
[clix]Alam M, Ratner D. Cutaneous squamous cell carcinoma. N Engl J Med. 2001;344:975 –83.
[clx]Kuo T. Clear cell carcinoma of the skin. A variant of the squamous cell carcinoma that
simulates sebaceous carcinoma. Am J Surg Pathol. 1980;4: 73 –583 .
[clxi]Dotto JE, Glusac EJ. p63 is a useful marker for cutaneous spindle cell squamous cell
carcinoma. J Cutan Pathol. 2006;33:413 –7.
[clxii]Weber F, Bauer JW, Sepp N, et al. Squamous cell carcinoma in junctional and dystrophic
epidermolysisbullosa. Acta Der m Venereol. 2001;81:189 –92.
[clxiii]Sabin SR, Goldstein G, Rosenthal HG, Haynes KK. Aggressive squamotous cell
carcinoma originating as a Marjolin’s ulcer. Dermatol Surg. 2004;30:229 –30.
[clxiv]Cassarino DS, De Rienzo DP, Barr RJ. Cutaneous squamous cell carcinom a: a
comprehensive clinicopathologic classification -part two. J Cutan Pathol. 2006;33:261 –79.
[clxv]Dubina M, Goldenberg G. Viral -associated nonmelanoma skin cancers: a review. Am J
Dermatopathol. 2009;31:561 –73.
[clxvi]Talib Najjar ,Cutaneous Squamous Cell Carci noma . Medscape Available at
http://emedicine.medscape.com/article/1965430 -overview#a6 Updated: Jun 14, 2016
[clxvii ]Housman TS, Feldman SR, Williford PM, et al. Skin cancer is among the most costly of all
cancers to treat for the Medicare population. J Am Acad Dermatol . 2003 Mar. 48(3):425 -9.
[clxviii ]Petter G, Haustein UF: Histologic subtyping and malignancy assessment of cutaneous
squamous cell carcinoma. Dermatol Surg 26 :521, 2000
[clxix]Marks R et al: The role of childhood exposure to sunlight in the development of solar
keratoses and non -melanocytic skin cancer. Med J Aust 152:62, 1990