1. Date generale despre Cafeină Cafeina (sin. cofeină ) este un alcaloid din grupa purinelor , care se găsește în cafea , ceai, mate , guarana și… [626000]

CAFEINA

1. Date generale despre Cafeină
Cafeina (sin. cofeină ) este un alcaloid din grupa purinelor , care se găsește
în cafea , ceai, mate , guarana și cacao . Este unul dintre cei mai vechi stimulanți naturali folosiți
de om.
În 1820 , la solicitarea lui Goethe , farmacistul german Friedlieb Ferdinand Rungef
izolează cofeină pură din boabele de cafea. În 1821, independent de Runge, farmaciștii francezi
Pierre Joseph Pelletier, Joseph BienaiméCaventou și Pierre Robiquet reușesc de asemenea să
izoleze cafeina. În anul 1832 Pfaff și Justus von Liebig descoperă formula chimică a cofeine i
(C8H10N4O2) Formula structurală va fi descoperită în 1895 de Hermann Emil Fischer.
Mecanismul de acțiune al cafeinei a fost studiat în secolul XX.
Numele de cafeină provine de la cafea, din care a fost izolată pentru prima oară substanța.
După nomenclatu ra IUPAC, denumirea cafeinei este 1,3,7 -Trimethyl -2,6-purindiona sau, pe
scurt, 1,3,7 -Trimethylxanthina. Cafeina face parte din grupul purinelor, ca
și teofilina și teobromina . Structura cafeinei constă dintr -un inel dublu, care la exterior are o serie
de substituenți, în centru fiind nucleul purinic.

Fig 1: structura moleculară a cafeinei.

N-metil derivații xantinei ( metil xantine) posedă proprietăți farmacodinamice însemnate.
Acești derivați sunt:
– Cafeina ( 1 -3-7- trimetilxantina)
– Teofilina ( 1 -3- dimetilxantina)
– Teobromina ( 3 -7 dimetil -xentina)
Boabele de cafea ( coffea Arabica) conțin 1-2 % cofeină, frunzele de ceai ( TheaSinensis)
conțin 2 -3 % cofeină și teofilină, iar în boabele de cacao ( Theobroma cacao) se află te obromină.
Cafeina se găsește în cantități mai mari în ceai, dar extracția alcaloidului în cursul preparării
ceaiului se face într -o măsură mai redusă decât în cazul cafeinei. O ceașcă de cafea poate conține
50-100 mg de cafeină. Cafeina se mai află ți în Cola acumin ata ( nuca cola).
Metilxantinele au proprietăți farmacodinamice asemănătoare. Efectul lor diferă ca intensitate
după natura medicamentului. Au acțiune psihostimulentă, coronaro – și bronhodilatatoare și sunt
diuretice.
Cafeina este solubilă în apă, cafeina natriu – benzoică, cafeina natriu -salicilică și cafeina
citrică sunt de asemenea și ele solubile în apă.
Metilxantinele se absorb rapid în tubul digestiv. În organism, cafeina este dem etilată în cea
mai mare parte (80%). Se excretă prin urină sub formă de u ree, metil și demetilxantină și acid 1 –
metil -uric. Numai o mică parte se elimină nemodificată prin urină.
Cafeina acționează preponderent asupra sistemului nervos central, pe care îl stimulează.
Efectele cafeinei se exercită mai ales asupra cortexului moto r precum și asupra bulbului și a
măduvei spinării. După administrarea unei doze reduse de cofeină, individul reacționează mai
prompt la excitații, percepțiile se fac mai rapid, asociațiile de idei sunt facilitate. Dispare senzația
de oboseală fizică și int electuală. Stimularea psihică poate dura 6 -8 ore. Ea este mai redusă decât
în cazul amfetaminei.
În general, cafeina facilitează activitatea reflex condiționată, dar poate tulbura procesele de
diferențiere în cadrul reflexelor condiționate. După administra re în doze mari, șe poate produce
stimularea motilității. Performanțele fizice pot fi crescute, cu excepția celor care necesită
executarea unor mișcări de finețe. Acestea diminuă, datorită stării de excitație psihică și a

tremurăturilor. Dozele excesive de cafeină produc o stare de excitație corticală, chiar senzație de
anxietate.
Cafeina are acțiune antinarcotică, putând trezi individul din narcoză. Acest lucru devine
evident în intoxicația acută cu alcool. În narcoz a profundă efectul este redus. Potențeaz ă acțiunea
analgezicelor și se poate asocia cu astfel de medicamente.
Mecanismele prin care se produc acțiunile centrale ale cofeinei nu se cunosc încă pe deplin .
Poate acționa indirect prin inhibiția sistemului talamic de dentetă. Aceasta se manifestă pri n EEG
prin apariția undelor de trezire. Cafeina poate acționa însă și pe scoarța izolată din punct de
vedere nervos, dar cu corelațiile vasculare păstrate. Această constatare indică un mecanism de
acțiune strict cortical. Sub acțiunea cafeinei crește rata sintezei noradrenalinei în creier. Efectele
psihice ale cafeinei diferă după tipul de sistem nervos al individului, la majoritatea oamenilor
determină efecte excitante, iar la unii, dimpotrivă, provoacă somnolență.
După administrarea orală a unei doze uzua le de cofeină, nu se obțin modificări însemnate ale
activităț ii centrilor bulbari. Administrarea parenteral, chiar și în doze mici, stimulează în special
centrul respirator, apoi cel vagal și vasomotor. Acțiunea eupneizantă este mai evidentă în
cazurile în care respirația este deprimată. Sub efectul cafeinei, crește sensibilitatea centrului
respirator la acțiunea Co2.
După doze toxice de cofeină se produc convulsii tonico -clonice și oprirea respirației.
Cafeina determină modificări variabilă asupra presiuni i arteriale. În urma excitării centrului
vasomotor are loc creșterea presiunii arteriale, dar în același timp, datorită acțiunii periferice
miotrope ( adică directe), se produce vasodilatație. Aceasta se constată mai ales în teritoriul
vaselor musculare, r enale , coronariene și pulmonare. Concomitent se produce vasoconstricție
splenică. Asupra vaselor cerebrale, cafeina are acțiune constrictoare, cu scăderea fluxului
sanguin cerebral și diminuarea presiunii lichidului cefalo -rahidian. Datorită fenomenelor
menționate, în doze terapeutice, cafeina nu influențează evident presiunea arterială. Uneori poate
determina o creștere ușoară și trecătoare a tensiunii arteriale.
Cafeina poate avea efecte variabile asupra cordului, după predominanța mecanismului de
acțiune central sau periferic. Prin mecanismul central, în urma stimulării centrului vagal, poate
determina bradicardie. În cazul predominării efectului periferic, apare tahicardia. După doze

terapeutice predomină efectul de stimulare directă. Efectul inotrop pozitiv prin mecanism direct
este mai evident în cazul teofilinei.
Efectul coronaro -dilatator este mai pronunțat în cazul teofilinei și mai redus în cazul cafeinei.
Nu modifică în general, co nductibilitatea intracardiacă, dar la indivizii sensibili se pot produce
aritmii cardiace.
Metilxantinele relaxează musculatura netedă aflată în stare de spasm. Cafeina stimulează
secreția de acid clorhidric și de pepsină. Secreția acidă este foarte accent uată la persoanele care
suferă de ulcer. Efectul diuretic al cafeinei este inconstant, sau redus, deoarece acțiunea sa renală
este diminuată din cauza proprietăților sale excitante centrale, în urma cărora se secretă hormon
antidiuretic.
Cafeina stimulează musculatura striată printr -un mecanism nervos – central și printr -o acțiune
directă. La concentrații potrivite crește capacitatea de efort, iar la doze mari o reduce.
Metilxantinele cresc metabolismul bazal și pot ridica temperatura corpului. Pot produce
hiperglicemie în urma acumulării AMP ciclic. Acest fenomen se explică prin faptul că
metilxantinele inhibă fosfodiesteraza, enzimă care catalizează transformarea adenilatului ciclic în
acid adenozinmonofosforic.
Cafeina facilitează aterogeneza.
În unele con diții experimentale, cafeina potențează acțiunea presoare a adrenalinei. Aceasta
apare dacă administrarea cafeinei se face înaintea injectării adrenalinei.
Cafeina este indicată în intoxicațiile narcotice, mai ales cu alcool. Acțiunea pseudoexcitantă a
dozelor reduse de alcool poate fi potențată cu doze mici de cafeină. Ca ana leptic cardio –
respirator, cafeina este inferioară față de pentetrazol. Din acest motiv se va asocia cu alte
analeptice. Cafeina poate fi utilizată în unele nevroze, singură sau în com binație cu bromuri. În
migrenă se asociază cu analgezice sau cu ergotamină .
Cafeina se întrebuințează în scop diagnostic pentru testarea funcției secretorie a stomacului.
Cafeina , mai ales după doze mari, determină nervozitate accentuată, tulburări vizuale,
insomnie, tahicardie, extrasistole, tahipnee, hipertonia musculaturii striate, tremurături ale
extremităților, stimularea diurezei, piroze, grețuri.

Toxicitatea cafeinei este redusă. Doza letală la om es te cuprinsă între 10-14 grame.
Fenomenele toxice determinate de cafeină pot fi antagonizate prin barbiturice. Utilizarea abuzivă
a cofeinei datorită dozelor mari de cofeină ingerate, poate produce nevroze. Cofeina nu
determină toxicomanie, dar poate produc e toleranță.
Cafeina nu se administrează în ulcer gastro -duodenal, tahicardie, miocardită, insuficiență
cardiacă, insuficiență coronariană, stări de iritabilitate și excitație a sistemului nervos, insomnii,
tireotoxi coză.
Cafeina bază se poate administra p er os, în doză de 0,05 -0,1 grame de 3 -5 ori pe zi,
maximum 0,5 grame o dată și 1,5 grame pe zi. Administrarea per os este posibilă deoarece
medicamentul se dizolvă în tubul digestiv. Sub această formă se prescrie rețete magistrale,
asociată cu alte medicam ente.
Cafeina natriu benzoică conține 50 % cafeină bază. Se poate prescrie per os, asociată cu alte
medicamente, sau parenteral. Doza uzuală este de 1 gram pe zi, iar cea maximă este de 3 grame
pe zi.
Preparatul cafei nă natriu benzoic(+) fiole, conține 205 mg substanță de 1 ml. Se
administrează 100 -500 mg o dată pe zi. În cazuri de urgență se poate administra cu prudență
intravenos, ( în intoxicația acută cu alcool). La copii sub 3 luni, doza este de 50 -100 mg pe zi,
între 3 și 30 de luni, 100 -200 mg pe zi , de la 30 luni la 15 ani 200 -500 mg pe zi , după vârstă.
Această doză se repartizează în 3 -4 injecții pe zi.

2. Farmacologia cafeinei

După cum am precizat și anterior, în lucrarea de față, cafeina este cel mai răspândit
stimulant al sistemului nervos central ( SNC ) din lume. Ea are numeroase efecte farmacologice și
fiziologice, incluzând efectele cardiovasculare, respiratorii, renale și ale mușchilor netezi,
precum și efecte asupra dispoziției, memoriei, vigilenței și performanțelor fizice și cognitive .
Acest capitol oferă un scurt rezumat al metabolismului și al efectelor fiziologice ale cofeinei .
Cofeina (1,3,7 -trimetilxantina) este un alcaloid vegetal cu o structură chimică de
C8H10N4O2 și o masă moleculară de 194,19. În formă pură, este o pulbere a lbă amară.
Structural, cofeina (și celelalte metilxantine) seamănă cu purinele. Timpul mediu de înjumătățire
plasmatică al cofeinei în cazul persoanelor sănătoase este de aproximativ 5 ore. Cu toate acestea,
perioada de înjumătățire prin eliminare a cofein ei poate varia între 1,5 și 9,5 ore, în timp ce rata
totală a clearance -ului plasmatic pentru cafeină este estimată la 0,078 L / h / kg (Brachtel și
Richter, 1992; Busto et al., 1989). Această gamă largă a timpului mediu de înjumătățire
plasmatică al cofei nei se datorează atât variației individuale înnăscute, cât și unei varietăți de
caracteristici fiziologice și de mediu care influențează metabolismul cofeinei (de exemplu,
sarcina, obezitatea, utilizarea contraceptivelor orale, fumatul, altitudinea). Efect ele
farmacologice ale cofeinei sunt similare cu cele ale altor metilxantine (inclusiv cele găsite în
diferite ceaiuri și ciocolată). Aceste efecte includ stimularea ușoară a SNC și starea de veghe,
capacitatea de a susține activitatea intelectuală și timpu l de reacție redus.
Doza letală orală letală de cafeină la om este estimată la 10 -14 g (150 -200 mg / kg
greutate corporală ). Ingestia de cafeină în doze de până la 10 g a provocat convulsii și vărsături
cu recuperare completă în 6 ore. Efectele secundare extreme au fost observate la om la aportul de
cafeină de 1 g (15 mg / kg) incluzând neliniște, nervozitate și iritabilitate, și progresând la delir,
emesis, tremor neuromuscular și convulsii. Alte simptome au inclus tahicardie și respirație
crescută.

3. Absorbția, distribuția și metabolismul cafeinei

Cafeina este absorbită rapid și complet la om, 99% fiind absorbită în 45 de minute de la
ingestie . Când se consumă în băuturi (de obicei cafea, ceai sau băuturi răcoritoare), cofeina este
absorbită rapid din tractulgastro -intestinal și distribuită în apă. Absorbție mai rapidă se poate
obține prin mestecarea gumei care conține cafeină sau a altor preparate care permit absorbția prin
mucoasa orală.
Concentrațiile plasmatice maxime apar între 15 și 120 de minute după ingestia orală.
Această variație largă în timp se poate datora variației timpului de golire gastrică și a prezenței
altor constituenți alimentari, cum ar fi fibrele. Odată ce cofeina este absorbită, se pare că nu
există efect de prim pasaj hepatic (de exemplu, ficatul nu pare să îndepărteze cafeina pe măsură
ce trece de la intestin la circulația generală), după cum reiese din asemănarea curbelor de
concentrație plasmatică care urmează administrării pe cale orală sau intravenoasă .
Cafeina se leagă în m od reversibil la proteinele plasmatice, iar c afeina legată de proteine
reprezintă aproximativ 10 -30% din piscina totală de plasmă. Volumul distribuției în organism
este de 0,7 L / kg, o valoare care sugerează că este hidrofilă și se distribuie liber în a pa țesutului
intracelular. Cu toate acestea, c afeina este, de asemenea, suficient de lipofilă pentru a trece prin
toate membranele biologice și traversează ușor bariera hemato -encefalică. Eliminarea sa este prin
cinetica de ordinul întâi și este descrisă î n mod corespunzător printr -un sistem de model deschis
cu un singur compartiment . Într-un studiu efectuat la bărbați adulți, o doză de 4 mg / kg (280 mg
/ 70 kg uman sau aproximativ 2 -3 căni de cafea) a avut un timp de înjumătățire cofeină de 2,5 –
4,5 ore și nu a fost afectat de vârstă .
Deoarece c afeina este ușor reabsorbită de tubulii renal i, odată ce este filtrat de glomeruli,
doar un mic procent este excretat nemodificat în urină. Aspectul său limitat în urină indică faptul
că metabolismul cofeinei este fa ctorul limitator al ratei clearance -ului plasmatic. Metabolismul
cafeinei are loc în principal în ficat, catalizat de sisteme enzimatice microzomale hepatice . La
oamenii sănătoși, ingestia repetată de cofeină nu modifică absorbția sau metabolismul acesteia .
Este metabolizat în ficat în dimetilxantine, acizi urici, di – și trimetilallantoină și derivați
de uracil. La om, demetilarea 3 -etil la paraxantină este calea principală de metabolizare . Acest

prim pas metabolic reprezintă aproximativ 75 -80% din metaboli smul c afeinei și implică
citocromul P4501A2 . Paraxantina este metabolitul dominant la om, crescând în plasmă până la
concentrații de 10 ori mai mari decât cele ale teofilinei sau teobrominei. Cafeina se elimină mai
repede decât paraxantina, deci 8 -10 ore d upă ingestia de cafeină, nivelele de paraxantină
depășesc concentrațiile de cafeină din plasmă.
Faptul că organismul uman transformă 70 -80% c afeină în paraxantină, fără efecte toxice
aparente după administrarea dozelor de c afeină de 300 -500 mg / zi, sugere ază că potențialul
toxicologic al paraxantinei este scăzut. Formarea paraxantinei și excreția sa în urină pare a fi
calea principală pentru metabolizarea c afeinei .
Hetzler și colab. (1990) a demonstrat că efectele lipolitice ale c afeinei se pot datora
acțiunii paraxantinei în locul c afeinei în sine.
Creșterea concentrației de acizi grași liberi în plasmă după administrarea intravenoasă de
cafeină a fost corelată negativ cu concentrațiile plasmatice ale cofeinei și a fost corelată pozitiv
cu concentrați ile plasmatice de paraxantină. Paraxanthina s -a dovedit a fi un antagonist
echivalent al adenozinei la cafeină in vitro.
Benowitz și colab. (1995) a demonstrat că atât cafeina cât și paraxantina au crescut
semnificativ tensiunea arterială diastolică, conc entrațiile plasmatice ale epinefrinei și acizii grași
liberi. Nivelurile plasmatice de cafeină au atins maxim 75 de minute după administrarea orală a
cofeinei, în timp ce concentrațiile plasmatice de paraxantină au atins un maxim de 300 minute
după adminis trarea unei doze orale de paraxantină. La doze de 4 mg / kg BW, cofeina și
paraxantina au fost echivalente. La doze de 2 mg / kg BW, totuși, cofeina a fost mai puternică.
Benowitz și colegii (1995) au concluzionat că, după o singură doză de cafeină, concen trațiile de
paraxantină sunt relativ scăzute și, probabil, nu contribuie prea mult la efectul cofeinei. Cu toate
acestea, cu expunerea pe termen lung la cofeină există o acumulare substanțială de paraxantină,
și astfel, paraxantina aproape sigur contribuie la activitatea farmacologică a cofeinei. Ar fi
rezonabil să ne așteptăm atunci că, cu o expunere pe termen lung la cofeină, paraxantina va
contribui, de asemenea, la dezvoltarea toleranței la cofeină și la simptomele de sevraj.Este
probabil să existe vari ații individuale considerabile în ceea ce privește gradul de conversie a
cofeinei în paraxantină și deoarece paraxantina are activitate farmacologică, gradul de conversie
ar fi un factor în determinarea diferențelor individuale ca răspuns la cofeină.

Metab olismul cofeinei este crescut la cei care fumează, un efect mediatizat de o
accelerare a demetilacei sale (cre ște și activitatea xantin oxidaza) . Renunțarea la fumat
returnează ratele de eliminare a c afeinei la valorile nefumătoare . Cu toate acestea, datel e la
oameni sunt rare. Kerr și colab. (1991) au descoperit memorie și funcția motorie facilitată de
cafeină și nicotină într -o varietate de sarcini psihomotorii. Deși există diferențe între sarcinile,
combinarea c afeinei cu nicotina nu pare să producă un e fect mai mare decât oricare alt
medicament. Dimpotrivă, nicotina nu a scăzut eficacitatea cofeinei.
Efectele cofeinei asupra femeilor au fost examinate în contextul efectelor sale asupra
funcției menstruale, interacțiunilor cu contraceptivele orale, sarcin ii și sănătății fetale și sănătății
postmenopauzale. Studiile anterioare au sugerat că eliminarea c afeinei poate varia de -a lungul
ciclului menstrual, eliminarea fiind cu aproximativ 25% mai lungă în faza luteală. Studiile mai
recente, nu indică efecte sem nificative asupra farmacocineticii c afeinei în fazele ciclului
menstrual la femeile sănătoase, nefumătoare, care nu utilizează contraceptive orale (Kamimori et
al., 1999). Scăderea ratelor metabolice paraxantine sau c afeina la femeile sănătoase în perioada
postmenopauzală la terapia de substituție estrogenică sugerează că estrogenul exogen la femeile
în vârstă poate inhiba metabolizarea cofeinei prin izoenzima P450 CYP1A2, un izozim comun
pentru metabolismul estrogen și cafeină . În plus, se știe că utilizar ea contraceptivelor orale poate
dubla timpul de înjumătățire prin c afeină. Efectele noilor contraceptive orale asupra timpului de
înjumătățire cofeină nu au fost studiate.
Administrarea cofeinei afectează funcționarea sistemelor cardiovasculare, respiratorii,
renale și nervoase. Mecanismele propuse de acțiune diferă pentru diferite efecte fiziologice.
Acțiunea cafeinei se consideră a fi mediată prin mai multe mecanisme: antagonismul receptorilor
de adenozină, inhibarea fosfodiesterazei, eliberarea de calciu din depozitele intracelulare și
antagonismul receptorilor de benzodiazepină .

4. Cafeina și receptorii de adenozină
Capacitatea c afeinei de a inhiba receptorii de adenozină pare a fi foarte importantă în ceea
ce privește efectele sale asupra comportamentului și funcției cognitive. Această capacitate rezultă
din legarea competitivă a c afeinei și paraxantinei de receptorii de adenozină și este importantă
pentru contribuția la efectele SNC, în special cele care implică efectele neuromodulatoare a le
adenozinei.
Datorită blocării efectelor inhibitorilor de adenozină prin receptorii săi, cofeina afectează
indirect eliberarea norepinefrinei, dopaminei, acetilcolinei, serotoninei, glutamatului, acidului
gama -aminobutiric (GABA) și, probabil, neuropept idelor .
Există două clase principale de receptori de adenozină: A1 și A2; c afeina și paraxantina
sunt antagoniști neselectivi la ambele, deși nu sunt antagoniști deosebit de puternici.
Concentrațiile de cafeină obținute in vivo care provoacă o stimulare uș oară a SNC (5 -10 uM) și
care sunt asociate cu efecte antiastmatice (50 uM), sunt în intervalul asociat cu blocarea
receptorului de adenozină (așa cum s -a cuantificat prin teste de legare a receptorului in vitro) .
5. Cafeina și fosfodiesteraza
Cafeina crește c oncentrațiile intracelulare de adenozinmonofosfat ciclic (cAMP) prin
inhibarea enzimelor fosfodiesterazice în mușchii scheletici și în țesuturile adipoase. Aceste
acțiuni promovează lipoliza prin activarea lipazelor sensibile la hormoni cu eliberarea acizi lor
grași liberi și a glicerolului. Disponibilitatea crescută a acestor combustibili în mușchiul scheletic
acționează pentru a reduce consumul de glicogen muscular. CAMP crescut ar putea duce, de
asemenea, la creșterea numărului de catecolamine din sânge. Cu toate acestea, cafeina este un
inhibitor destul de slab al enzimelor fosfodiesterazei, iar concentrațiile in vivo la care apar efecte
comportamentale sunt probabil prea scăzute pentru a fi asociate cu inhibarea semnificativă a
fosfodiesterazei .
În contr ast, inhibarea fosfodiesterazei poate determina acțiunile cardiostimulatorii și
antiasthice ale c afeinei (și teofilinei), deoarece fosfodiesterazelenonxantine sunt stimulanți
cardiaceși sunt, de asemenea, eficienți ca relaxanți bronhiliari și traheali. Înt r-adevăr, în cel de -al
doilea caz, potența se corelează cu inhibarea fosfodiesterazei, nu cu afinitatea pentru receptorii
de adenozină .

6. Cafeina și mobilizarea Calciului

Cel mai vechi mecanism de acțiune propus pentru cafeină a implicat mobilizarea calciului
intracelular. Anumite acțiuni ale c afeinei din mușchiul scheletic par să includă calciu ionic (Ca
++). S -a descoperit că , cafeina în concentrații ridicate (1 -10 mM) interferează cu absorbția și
depozitarea calciului în reticulul sarcoplasmic al m ușchiului striat și pentru creșterea translocării
Ca ++ prin membrana plasmatică .
Cafeina poate crește, de asemenea, sensibilitatea miofilamentară la Ca ++ prin legarea sa
la receptorii de ryanodină în canalele de calciu ale mușchilor și creierului .
Deși s-a constatat că c afeina eliberează calciu din bazinele de depozitare intracelulară
(reticul sarcoplasmic) în mușchii scheletici și cardiace, concentrația prag necesară in vitro pentru
a observa acest efect (250 pM) este substanțial mai mare decât concentr ațiile necesare in vivo
pentru stimularea cardiacă pM). Prin urmare, această acțiune subcelulară a cofeinei este probabil
irelevantă fiziologic (deși ar putea fi relevantă la concentrații toxice de cafeină) .

7. Cafeina și receptorii benzodiazepinei
Cafeina modifică sau antagonizează efectele benzodiazepinelor asupra comportamentului
oameni .
Mecanismul acestui antagonism a fost propus a fi blocarea receptorilor de benzodiazepină
de către cafeină. C afeina are proprietăți antagoniste slabe la acești receptori. Totuși, acest
mecanism necesită concentrații foarte mari de c afeină. Dovezile mai recente sugerează că
interacțiunea dintre c afeină și benzodiazepine este mediată prin efectele c afeinei asupra
receptorilor de adenozină. Există unele dovezi că , cafeina poate fi, de asemenea, un antagonist al
receptorului de histamină .

8. Efectele generale ale cofeinei asupra funcțiilor fiziologice

Efectele c afeinei asupra activității pompei de sodiu -potasiu -adenozintrifosfat conduc la o
scădere a concentrațiilor plasmatice de potasiu și afectează procesul de depolarizare -repolarizare
în timpul exercițiului, cu efecte potențiale asupra coordonării motorii fine.
Efectele c afeinei asupra inimii sunt în primul rând stimulatoare și sunt însoțite de
creșterea fluxului sanguin coronarian. Se consideră că aceste efecte nu sunt mediate de o acțiune
asupra receptorilor de adenozină, ci în schimb prin inhibarea fosfodiesterazei.
În plămâni, c afeina poate provoca relaxarea mușchiului neted și dilatarea bronhiilor,
eventual c ontabilizând efectele sale antiastatice. Cu toate acestea, rolurile relative ale receptorilor
de adenozină și fosfodiesterazei ca mecanisme ale acțiunilor antiastmatice ale c afeinei rămân
nerezolvate .
Efectele c afeinei asupra diurezei renale, creșterea flu xului sanguin și secreția de renină –
par să se datoreze unei acțiuni de cafeină la receptorii de adenozină .Efectele comportamentale
ale cafeinei par să fie mediate atât prin intermediul receptorilor de adenozină, cât și prin efectele
fosfodiesterazei și p ot fi văzute cu ușurință pe neuroni specifici neurochimic. Acțiunea
stimulatoare a c afeinei asupra dopaminei, norepinefrinei, serotoninei, acetilcolinei, glutamatului
și neuronilor GABA este presupusă a rezulta din capacitatea sa de a bloca acțiunea adenoz inei,
care în mod obișnuit inhibă funcția neuronală. Inhibarea fosfodiesterazei prin xantine poate
reprezenta, de asemenea, unele efecte stimulative.
Interacțiunile cu alți nutrienți și medicamente caracterizează, de asemenea, anumite efecte
atribuite c afeinei. Astfel de interacțiuni includ cele asociate cu aspirina, alcoolul, nicotina,
cocaina, anumite alte substanțe botanice și alte substanțe narcotice .
Administrarea repetată de cafeină nu -și schimbă farmacocinetica, dar în multe cazuri
apare o dezvolta re a toleranței. Toleranța nu este observată pentru toate efectele medicamentului,
cum ar fi lipoliza celulelor adipoase , dar este observată pentru anumite acțiuni comportamentale,
cum ar fi unele dintre proprietățile stimulative.

După încetarea consumulu i de cafeină, se observă uneori simptome asemănătoare
retragerii la om, cum ar fi durerea de cap, iritabilitatea, nervozitatea și reducerea energiei . Nu
sunt cunoscute bazele fiziologice pentru aceste simptome. Deși dezvoltarea simptomelor de
sevraj ar put ea indica o proprietate de dependență, cafeina nu are un profil convingător ca fiind
un drog dependent.
Cafeina este absorbită rapid și complet într -o oră după ingestie. Acesta este distribuit pe
tot corpul apei și traversează ușor membranele celulare, inc lusiv creierul. Mecanismele sale
primare pentru activitatea stimulativă par a fi blocarea receptorilor de adenozină și inhibarea
fosfodiesterazelor. C afeina este metabolizată și excretată la oameni în principal ca paraxantină,
care are și activitate farmac ologică. În cazul administrării repetate de c afeină, paraxantina poate
contribui la dezvoltarea toleranței și a simptomelor de sevraj. Ratele de eliminare a c afeinei sunt
afectate atât de factorii de mediu, cât și de cei fiziologici, cum ar fi utilizarea c ontraceptivelor
orale, fumatul și sarcina. Toleranța la unele dintre afecțiunile fiziologice ale cofeinei se dezvoltă
cu continuarea utilizării.

9. Cercetarea cafeinei în anii 1990
Oamenii au consumat cofeina încă din epoca de piatră. Popoarele timpurii au descoperit
că mestecarea semințelor, coajelor sau frunzelor anumitor plante a avut efecte de ușurare a
oboselii, de stimulare a conștientizării și de ridicare a dispoziției. Numai mult mai târziu sa
constatat că efectul cofeinei a fost crescut prin înmuie rea plantelor în apă fierbinte. Multe culturi
au legende care atribuie descoperirea unor astfel de plante oamenilor care trăiesc cu mai multe
mii de ani în urmă.
Potrivit unei legende chinezești, împăratul Chinei Shennong, reputat că a domnit în
aproximativ 3.000 î.H., a descoperit întâmplător că atunci când unele frunze au căzut în apă
clocotită, a rezultat o băutură parfumată și restaurativă. Shennong este mențio nată, de asemenea,
în ChaJing, o lucrare timpurie cunoscută pe tema ceaiului. Istoria cafelei a fost înregistrată încă
din secolul al IX -lea. În acest timp, boabele de cafea erau disponibile numai în habitatul lor
nativ, Etiopia. O legendă populară își des coperă descoperirea într -un călugăr numit Kaldi, care

aparent a observat caprine care au devenit emoționate și fără somn noaptea după ce au navigat pe
arbuști de cafea și, încercând fructele pe care mănâncă caprele, au experimentat aceeași vitalitate.
Cea mai veche mențiune literară despre cafea poate fi o referire la Bunchum în lucrările
medicului persan din secolul al 9 -lea al -Razi. În 1587, Malaye Jaziri a compilat o lucrare de
urmărire a istoriei și a controverselor legale de cafea, intitulată "Undat al safwa fi hill al -qahwa".
În această lucrare, Jaziri a arătat că un șeic, Jamal -al-Din al -Dhabhani, mufti de Aden, a fost
primul care a adoptat folosirea cafelei în 1454 și că în secolul al XV -lea sufii din Yemen
foloseau în mod obișnuit cafea treaz în tim pul rugăciunilor.
Spre sfârșitul secolului al XVI -lea, utilizarea cafelei a fost înregistrată de un rezident european
în Egipt, iar în acest timp a intrat în uz general în Orientul Apropiat. Aprecierea cafelei ca o băutură în
Europa, unde a fost prima dat ă cunoscută sub numele de "vin arab", datează din secolul al XVII -lea. În
acest timp s -au înființat "cafenele", primul fiind deschis în Constantinopol și Veneția. În Marea Britanie,
primele cafenele au fost deschise la Londra în 1652, la St Michael'sAlley, Cornhill. În curând au devenit
populare în toată Europa de Vest și au jucat un rol semnificativ în relațiile sociale din secolele 17 și 18.
Piulița, ca și boabele de cafea și frunzele de ceai, pare să aibă origini antice. Ea este
mestecată în multe cultu ri din Africa de Vest, individual sau într -un mediu social, pentru a
restabili vitalitatea și a ușura durerea foamei. În 1911, bicicleta a devenit punctul central al uneia
dintre cele mai vechi hărțuiri de sănătate documentate, când guvernul american a con fiscat 40 de
butoaie și 20 de butoaie de sirop de Coca -Cola în Chattanooga, Tennessee, în care afirma că
cafeaua din băutura sa a fost "dăunătoare sănătății" . La 13 martie 1911 guvernul a inițiat Statele
Unite împotriva celor patruzeci de barili și douăze ci de călugări de la Coca -Cola, sperând să
forțeze Coca -Cola să elimine cofeina din formula sa, făcând revendicări, cum ar fi utilizarea
excesivă a Coca -Cola la o școală de fete a condus la "ciudățenii sălbatice nocturne, încălcări ale
regulilor colegiilor și proprietățile feminine și chiar imoralități" . Deși judecătorul a decis în
favoarea Coca -Cola, au fost introduse două proiecte de lege în Camera Reprezentanților din SUA
1912 pentru a modifica Legea privind alimentele și medicamentele pure, adăugând caf eina pe
lista substanțelor "formate în mod obișnuit" și "dăunătoare", care trebuie să figureze pe eticheta
unui produs.

Cea mai veche dovadă a consumului de cacao provine din reziduurile găsite într -un vas
Mayan vechi datat la 600 î.en. În Lumea Nouă, ci ocolata a fost consumată într -o băutură amară
și picantă, numită xocoatl, adesea condimentată cu vanilie, ardei chili și achiote. Se credea că

Xocoatl combate oboseala, o credință care se poate datora, probabil, conținutului de teobromină
și cofeină. Cioco lata a reprezentat un important produs de lux în toată perioada pre -columbiană
Mesoamerica, iar boabele de cacao erau adesea folosite ca monedă. Ciocolata a fost introdusă în
Europa de către spanioli și a devenit o băutură populară până în 1700. Ei au intr odus, de
asemenea, copacul de cacao în Indiile de Vest și Filipine. A fost folosită în procesele alchimice,
unde era cunoscută ca Black Bean. În 1819, chimistul german Friedrich Ferdinand Runge a izolat
cofeina relativ pură pentru prima dată. Potrivit lui Runge, el a făcut acest lucru la cererea lui
Johann Wolfgang von Goethe. În 1927, Oudry a izolat "theine" din ceai, dar mai târziu a fost
dovedit de Mulder și Jobat că teine a fost aceeași ca și cafeina. Structura cofeinei a fost elucidată
la sfârșitul s ecolului al XIX -lea de către Hermann Emil Fischer, care a fost și primul care a
realizat sinteza sa totală. Aceasta a fost o parte din lucrarea pentru care Fischer a fost distins cu
premiul Nobel în 1902. Astăzi, consumul global de cofeină a fost estimat l a 120.000 de tone pe
an, făcându -l cea mai populară substanță psihoactivă din lume. Acest număr echivalează cu o
porție de băutură de cafeină pentru fiecare persoană, pe zi. În America de Nord, 90% dintre
adulți consumă zilnic o anumită cantitate de cofein ă.
Cofeina a fost o parte a istoriei noastre globale de mii de ani. Fiecare țară are propria
poveste și sursă de cafeină. Una dintre cele mai excentrice constatări de cafeină a fost în Etiopia.
Poveștile populare care au trecut între generații spun că un fermier, care și -a mutat recent caprele
într-o pășune nouă, le -a găsit să fie neliniștit și antic. În următoarele câteva zile le -a urmărit și a
observat că pășesc pe fructe mici. Aceste boabe au fost uscate mai târziu și au fost denumite
"boabe de cafea".
Cafeina este un psihostimulant cu aceleași efecte centrale ca și sistemul nervos clasic
psihostimulant de cocaină și amfetamină, potrivit lui SergiFerré. Asta înseamn ă că va crește
activitatea motric ăși are at ât efecte de excita ție cât și de întărire, de și efectele ei de consolidare
nu sunt la fel de puternice ca cele ale psihostimulantelor clasice. Dar mecanismul său de acțiune
este diferit. Ferré a oferit o imagine de ansamblu a cercetărilor efectuate de la începutul anilor
1990 asupra mecanismului de acț iune al c afeinei asupra sistemului nervos central.
Ferré a spus că este bine cunoscut faptul că mecanismul care stă la baza motorului și
efectele de întărire ale cocainei și ale amfetaminei sunt cauzate de stimularea drogurilor de
transmitere centrală dopaminergică, în special în striatum. Striatul, struct ura de intrare a
ganglionilor bazali, este o zonă a creierului implicată în elicitarea și învățarea comportamentelor

legate de recompensă și conține cea mai mare concentrație de receptori ai dopaminei și
dopaminei. Cocaina și amfetamina sunt capabile să pr oducă efecte psihostimulante prin legarea
la ceea ce este cunoscut ca un transportor de dopamină și fie prin blocarea (de exemplu, cocaina),
fie prin inversarea (de exemplu, a amfetaminei) efectele sale. În ambele cazuri, rezultatul final
este o creștere s emnificativă a dopaminei în spațiul extracelular, care, la rândul său, activează
receptorii dopaminergici ai dopaminei D1 și D2.
Spre deosebire de cocaină și amfetamină, la începutul anilor 1990, oamenii de știință
știau deja că mecanismul principal care s tă la baza psihostimulării c afeinei a fost antagonismul
receptorilor de adenozină. Se cunoștea atunci că , cafeina la concentrațiile creierului obținute
după ce a fost consumată cafea a fost suficientă pentru a bloca efectele receptorilor A1 și A2A,
A2B fii nd implicată doar în situații patologice și A3 având afinitate mică pentru c afeină. (Există
patru receptori de adenozină: A1, A2A, A2B și A3.) Întrebarea atunci era: Cum modulează
adenozina sistemul dopaminergic?
De asemenea, în anii 1990, oamenii de știință au fost con știenți de faptul c ă, cafeina nu
produce un efect clare sau puternic presinaptic de eliberare a dopaminei. Aceasta înseamnă că nu
crește cu adevărat dopamina în spațiul extracelular din creier. Știind că Ferré și colaboratorii au
investigat p osibilitatea unei interacțiuni postsynaptice între semnalarea receptorilor de adenozină
și dopamină (Ferré et al., 1991a). Ei au folosit modelul mouse -ului reserpinizat pentru a testa
ipoteza lor. (Reserpina diminuează dopamina și alte catecolamine în crei er, rezultând într -un
animal să devină imobil sau cataleptic. Singura modalitate de a contracara efectul catatelptic este
de a administra un agonist al receptorilor dopaminergici, adică ceva care stimulează receptorii
dopaminergicidopaminergici. a utilizat bromocriptina (un agonist D2) pentru a produce activitate
locomotorie la șoareci reserpinizați. Ei au descoperit că efectul locomotor al bromocriptinei a
fost contracarat de agoniștii receptorilor de adenozină NECA (un agonist A1 / A2A) și de L -PIA
(un ag onist A1) cu o potență care a sugerat implicarea predominantă a receptorilor A2A.
Ferré și colaboratorii (1991) au constatat, de asemenea, că c afeina (un agonist A1 / A2A)
și metaboliții de cafeină teofilina (un agonist A1 / A2A) și paraxantina, dar nu teo bromina, au
avut efectul opus; adică, au potențat activitatea locomotorie a bromocriptinei. Această constatare
a sugerat existența unei interacțiuni antagoniste între receptorii postinaptice de adenozină A2A și

dopamina D2 prin care agoniștii receptorului A2A s -ar comporta ca antagoniști ai receptorului
D2, iar antagoniștii receptorului A2A s -ar comporta ca dopamină ca agoniști ai receptorului D2.
Intr-adevar, într-un studiu separat, Ferré et al. (1991) a demonstrat pentru prima dată că
administrarea centra lă a unui agonist al receptorului A2A ar produce catalepsie, așa cum ar face
un antagonist al receptorului dopaminei D2. Mai târziu, când antagoniștii selectivi ai receptorului
A2A au devenit disponibili, alții au demonstrat efectul opus: antagoniștii rece ptorului A2A
provoacă o activare motorie .
Constatările raportate deFerré și colab. a u sugerat puternic că , cafeina produce activarea
motorului prin blocarea inhibării mediate de receptorul de adenozină A2A a activării receptorului
dopaminei D2. Mai târziu, prin experimentele radioligand e, Ferré și echipa sa au găsit dovezi
pentru o interacțiune mai directă între cei doi receptori, cu antagonistul receptorului dopaminei
D2 fiind deplasat de dopamină într -o manieră dependentă de doză și capacitatea dopaminei de a
înlocui antagonistul fiind modificat prin adăugarea unui agonist al receptorului de adenozină
A2A (CGS21680). Adică, agonistul CGS21680 a scăzut afinitatea receptorilor dopaminergici D2
pentru dopamină. Acest experiment a demonstrat de asemenea că rec eptorii A2A și D2 ar trebui
localizați în același neuron. Dar care neuron era?
Studiul ulterior a indicat un neuron spinal, care este cunoscut și sub numele de MSN, sub
formă de acid striatar gamma -aminobutiric (GABA). MSN sunt neuroni eferenți care consti tuie
mai mult de 95% din populația neuronală striatală. Acestea primesc două intrări principale:
intrări glutamatergice din zona cortico -limbic -talamic și intrările dopaminergicemesencefalice
din substanțianigră și zona tegmentală ventrală. Există două sub tipuri de MSN, fiecare dintre
acestea dând naștere unei căi eferente separate care leagă striatul cu structurile de ieșire ale
ganglionilor bazali (adică segmentul medial al globuspallidus și substanța nigrapars reticulată).
Una dintre căi este directă, ce alaltă indirectă . Ferré și colab. a introdus o sondă în striatum, unde
sunt localizate corpurile celulare ale MSN indirect și o altă probă în pallidusul global ipsilateral,
unde terminalele nervoase ale MSN indirect sunt localizate și unde GABA este eliber at. Ei au
descoperit că perfuzia unui agonist al receptorului D2, pergolid, prin intermediul sondei striate, a
dus la o reducere semnificativă a nivelurilor extracelulare de GABA în
globusulpallidusipsilateral. Efectul a fost contracarat în mod semnificati v prin coperfuziastriatală

a unui agonist al receptorului A2A, CGS21680, și potențată în mod semnificativ de teofilina
xantină .
10. Noutăți despre cafeină

Ferré a descris ceea ce a spus că sunt două noi concepte folosite în farmacologie pentru a
explica mecanismul central de acțiune al c afeinei și al multor altor compuși: receptor heteromer
și modul local. Conceptul receptorului a fost introdus în 1878; de atunci, receptorii au fost
considerați unități funcționale unice. Dar această părere se schimbă. Un heteromer receptor este
definit ca un complex macromolecular compus din cel puțin două unități receptor funcționale cu
proprietăți biochimice care sunt distinct diferite de cele ale componentelor sale individuale (Ferré
et al., 2009).
Al doilea concept, mo dul local, se referă la MSN și la convergența celor două intrări
principale ale MSN (adică, terminalul glutamatergiclimbic -talamic care face contact sinaptic cu
capul coloanei dendritice și terminalul dopaminergicmesencefalic care face contact sinaptic cu
gâtul coloanei vertebrale dendritice). Împreună, aceste elemente diferite – coloana dendritică,
terminalul glutamatergic, terminalul dopaminergic și procesele gliale care se înfășoară în jurul
sinapsei glutamatergice constituie o unitate funcțională cunosc ută sub numele de modul de
coloane striatale, un tip de modul local. Un modul local este definit ca porțiunea minimă a unuia
sau mai multor neuroni și / sau a unuia sau mai multor celule gliale care funcționează ca o unitate
integrativă independentă (Ferré et al., 2007).
După cum este descris de Ferré, conceptul unui modul local oferă un cadru pentru
înțelegerea rolurilor funcționale ale transmisiei extrasinaptice. Dopamina este eliberată nu numai
intras inaptic, ci și extra -sinaptic, ceea ce permite activar ea receptorilor extrasinaptici localizați la
sinapsele de dopamină și glutamat și modularea neurotransmisieiglutamatergice. Același lucru
este valabil și pentru glutamat. Nu numai că este eliberat intras inaptic, dar se excretă și
stimulează receptorii de g lutamatextrasinaptic localizați la sinapsele glutamat și dopaminergice și
modulează neurotransmisiadopaminergică. Transmiterea extrasinaptică și localizarea
extrasynaptică a receptorilor, la rândul lor, oferă un cadru pentru înțelegerea existenței și rolul ui
funcțional posibil al heteromerelor receptorilor.

În opinia lui Ferré, oamenii de știință au ajuns la un nivel înalt de înțelegere a cel puțin
unui mecanism de acțiune al c afeinei: interacțiunea antagonistă A2A -D2 mediată de heteromerul
receptorului A2A -D2 localizat în MSN indirect. Mecanismul explică nu numai efectele motorii
depresive ale agoniștilor receptorului A2A, ci și efectele de motorizare ale cofeinei și al altor
antagoniști ai receptorilor A2A (Orrú și colab., 2011). Pe baza acestor cunoștințe , cercetătorii au
testat eficacitatea antagoniștilor receptorilor A2A în tratamentul bolii Parkinson.
Nu toate efectele c afeinei sunt mediate de A2A, potrivit lui Ferré. Unele efecte motorice
sunt mediate de receptorul A1 . Ferré nu a elaborat, dar a remarc at că aceleași metode au fost
folosite pentru a identifica o interacțiune antagonistă a receptorului A1 -D1 în MSN direct care
mediază și efectele posts inaptice ale cofeinei .
În plus față de mecanismele posts inaptice, mecanismul presinaptic ar putea fi, de
asemenea, implicat în efectele locomotoare de activare a c afeinei. Deși nici o dovadă nu indică
faptul că c afeina eliberează dopamine cum ar fi cocaina și amfetamina, Solinas et al. (2002) a
arătat că eliberează dopamina în partea foarte ventrală a striatu mului, într -o zonă numită coajă
nucleu accumbens, acționând asupra receptorilor de adenozină A1 localizați în terminalele
glutamatergice și dopamatergice.
În literatura de specialitate a fost descris recent un mecanism final al motorului și
probabil efectele de întărire a c afeinei (Ferré et al., 2013; Orrú et al., 2013). Aceasta implică
paraxantina, principalul metabolit al c afeinei la om, care are un efect psihostimulant foarte
puternic și este corelat cu o eliberare semnificativă a dopaminei în zone striate ale creierului,
unde cafeina este ineficientă. Ferré și echipa sa au aflat că paraxantina are un profil farmacologic
unic. Pe lângă faptul că este un antagonist al receptorilor A1 și A2A, este de asemenea un
inhibitor selectiv al fosfodiesterazei (PDE) preferând cGMP și, astfel, joacă un rol în potențarea
transmiterii de oxid de azot.
Potrivit lui Ferré, s -au realizat multe lucrări folosind tehnici de transfer de energie și
tehnici de transfer prin rezonanță (BRET și FRET), precum și analiza spectr ometriei de masă a
interacțiunilor peptide -peptide, pentru a demonstra formarea heteromerilor receptorilor A2A -D2.
Ferré și colegii săi au folosit experimentele cu patch -clamp (adică cu șoareci transgenici care
exprimă proteina verde fluorescentă și prezin tă fluorescență în neuronul care conține receptorul
D2) pentru a obține o înțelegere a acestor interacțiuni la nivel celular. În mod specific, aceștia au

arătat că receptorul N -metil -D-aspartat (NMDA) induce o activare puternică, un efect inhibat
complet d e acidul N -1-naftilftalamic (NPA) agonist al receptorului D2 și că
agonistulreceptorului A2A CGS21680, care, prin ea însăși, nu produce nici un efect,
contracarează complet inhibarea mediată de receptorul D2 (Azdad și colab., 2009). Mai mult,
Azdad și cola b. (2009) a constatat că infuzarea unei peptide corespunzătoare unui epitop al
receptorului A2A implicată în heteromerizarea receptorului A2A -D2 întrerupe interacțiunea
antagonistă între receptorii A2A și D2.
Majoritatea mecanismelor pe care le -a discutat Ferré au fost relevante pentru efectul
motor a c afeinei. Aroza este un alt efect central al cofeinei, care, în opinia lui Ferré, pare să fie
legat de multiple sisteme de excitație ascendente interconectate moderate de receptorii de
adenozină A1 .
Ferré a co ncluzionat studiile pentru cafeină, cu patru puncte principale:
1. Două concepte noi, "receptorul heteromer" și "modulul local", facilitează înțelegerea
rolului funcțional al interacțiunilor dintre neurotransmițători și heteromeri receptori în
sistemul nervos central și a mecanismelor de cafeină și alte medicamente care
acționează central.
2. Efectele motrice și de recompensare ale c afeinei depind de capacitatea sa de a elibera
pre și post -sinaptice pe care adenozina le impune neurotransmisieidopaminergice prin
acțiunea diferitelor heteromere adenozin A2A și A1 localizate în diferite elemente ale
modulului coloanei vertebrale striatale.
3. Efectele de excitație ale c afeinei depind de capacitatea sa de a elibera modularea
inhibitivă mediată de receptorul A1 a sistemel or multiple de ascensiune ascendentă
foarte interconectate.
4. Paraxantina, principalul metabolit al c afeinei la om, prezintă un profil psihostimulant
puternic care depinde de capacitatea sa selectivă de a potența neurotransmisia de oxid
nitric.

11. Efectele de dezvoltare fizico -farmacologice ale cafeinei

Cafeina are multe efecte fiziologice, atât acute (de exemplu, cardiovasculare, ergogenice)
și cronice (de exemplu, toleranță și retragere . De asemenea, c afeina are multe efecte fizico –
farmacologice bine desc rise, incluzând creșterea energiei (Griffiths et al., 1990), creșterea atentă
(Haskell et al., 2008), îmbunătățirea stării de spirit. Potrivit Jennifer Temple, majoritatea
studiilor privind efectele c afeinei au fost efectuate la adulți. Temple a prezentat date din
cercetările sale privind efectele cofeinei la copii și adolescenți.
Mai întâi, totuși, ea a remarcat cu privire la variația consumului de cafeină. Nu numai că
doza de cafeină variază foarte mult în funcție de surse, având mai multe cafele și băutu ri
energice care depășesc limita dozei zilnice pentru cafeină în cola, de exemplu, dar modelele de
utilizare a c afeinei variază de -a lungul duratei de viață. Consumul mediu de cofeină zilnic crește
la vârfurile din grupa de vârstă de 17- 24 de ani și apoi se înrăutățește. Mai important pentru
cercetarea Templei, sursele dietetice de cafeină variază de -a lungul duratei de viață. Conform
datelor colectate între 1994 și 1998 și raportate în Frary et al. (2005), sursa primar ă de cafein ă
pentru copiii sub 18 ani este coca-cola, cu un consum foarte mic de cafea, cu o schimbare mare
care are loc dup ă vârsta de 18 ani, c ând cafeaua devine sursa principal ă de cafeina. Această
constatare nu ia în considerare băuturile energetice; Templ e a suspectat că datele ar prezen ta un
model ușor diferit dacă ar fi incluse băuturi energice.
Din perspectiva consumului de cafeină, Temple a identificat trei populații vulnerabile:
a. femeile însărcinate, cu unele dovezi că o cafeină excesivă poate crește riscul de avort
spontan, dar cu puține cunoștințe despre efectele consumului de c afeină în timpul
sarcinii asupra descendenților mai târziu în viață;
b. copii, din cauza expunerii lor l a doze mari în termeni de miligrame de cafeină per
kilogram de greutate corporală și deoarece c afeina poate fi o poartă către alte
substanțe;
c. adolescenții, datorită utilizării escaladate în timpul adolescenței și combinării
băuturilor energizante cu alco olul.

Concentrându -se doar pe copii și adolescenți, Temple a identificat trei diferențe
principale între aceste două populații și adulți care explică de ce consideră că copiii și
adolescenții sunt populații vulnerabile.
În primul rând, sursele de cafeină sunt diferite, iar copiii și adolescenții consumă mai
multă coca-cola, iar adulții consumă mai multă cafea. Deși conținutul de cafeină din cafea poate
varia în funcție de modul în care se prepară și unde este achiziționat, cafeaua este totuși o
componentă naturală a cafelei. Coca -cola și băuturile energetice nu conțin, în mod natural,
cafeina. Mai degrabă, aceste băuturi sunt vehicule pentru cafeină.
O a doua diferență este că experiența pe viață cu c afeina este foarte diferită la copii decât
la adulți. Ma joritatea adulților consumă c afeină și au avut o istorie de consum de c afeină, ceea ce
le oferă o anumită toleranță la efectele cofeinei. În schimb, copiii, în special copiii mici, sunt
destul de naivi în ceea ce privește utilizarea c afeinei. Acestea tind să consume c afeina la doze
relativ mici și cu o frecvență mai redusă sau mai mică decât adulții, ceea ce le poate face
deosebit de vulnerabile la efectele unei cantități mari de c afeină consumată dintr -o dată.
O a treia diferență este că creierele copiilo r și adolescenților încă se dezvoltă, în special în
lobul frontal, cu puțină cunoaștere a impactului nivelurilor ridicate de cafeină asupra creierului în
această perioadă critică de dezvoltare a creierului.
Când Temple și colegii ei au început să studieze efectele c afeinei asupra copiilor și
adolescenților, în urmă cu aproximativ 7 ani, s -au efectuat atât de puțin cercetări încât se simțea
ca și cum ar fi început de la zero. Cercetarea sa s -a axat pe patru domenii principale:
1. proprietățile de întărire a co feinei,
2. răspunsurile cardiovasculare la cafeină,
3. efectele subiective ale cofeinei
4. efectele cognitive ale cofeinei.

12. Proprietățile fizice și chimice ale cafeinei
Cafeina este albă, inodoră sau strălucitoare albă. Gustul său este amar. Soluțiile în apă
sunt de obicei neutre față de litmus. Este inodoră.
Descriere fizică:
– Pudră uscată
– Solidă
– Cristale albastre de creștere sau pulbere cristalină
Culoarea cafeinei:
– Cristale albe prismatice
– Prisme hexagonale
– Masă albă lânoasă sau cristale lungi, flexibile, mătăsoase.
Mirosul cafeinei:
– Inodor
Gustul cafeinei:
– Gust amar
Punctul de fierbere al cafeinei:
– 352° F at 760 mm Hg (sublimes)
– 178 C (sublimes)
– 178°C (sublimes)

Punctul de topire al cafeinei:
– 460° F
– 238 °C
– 236.2 deg C
– 235°C

Solubilitatea cafeinei:
– 10 până la 50 mg / ml la 73 ° F (NTP, 1992)
– 21600 mg/L (at 25 °C)
– Înapă, 2,16X10 + 4 mg / l la 25 ° C
– 1 g se dizolvăîn 46 ml apă, 5,5 ml apă la 80 ° C, 1,5 ml apăfierbinte, 66 ml alcool, 22 ml
alcool la 60 ° C, 50 ml acetonă, 5,5 ml cloroform, 53 0 ml eter, 100 ml benzen,
benzenfierbinte.
– Solubil în piridină
– Liber solubilînpirol; ușorsolubilîneter de petrol; liber
solubilîntetrahidrofuranconținândaproximativ 4% apă
– Solubilitate în apă, g / 100ml: 2,17

Densitatea cafeinei:
– 1,23 la 64 ° F (NTP, 1992 )
– 1,23 la 18 ° C / 4 ° C

Presiune de vapori:
– 9.0X10 -7 mm Hg at 25 deg C /Extrapolated/

Descompunere:
– Când se încălzește la descompunere, se emite vapori toxici de azot
pH:
– pH= 6,9 ( 1% soluție).
Prag de miros:
– valori ale pragului de aromă: detectarea la 29 până la 300 ppm.

Permeabilitate :
– -4,41
pKa:
– 10,4 ( 40C)
Constanta de disociere:
– pKa= 14,0 la 25 C.

13. Toleranța și dependența cafeinei

Numeroase studii au arătat că efectele calitative subiective ale c afeinei sunt dependente
de doză, cu doze mai mici (20 -200 mg) care produc efecte subiective pozitive, cum ar fi
bunăstarea, energia și vigilența. Dozele mai mari (300 -500 mg) produc predominant efecte
subiective disforice.
Efectele cafeinei la om:
– Cafeina poate funcționa ca agent de întărire atunci c ând este administrată în capsule,
cafea sau băuturi răcoritoare.
– Gama de condiții în care c afeina funcționează ca agent de întărire nu este la fel de largă
ca în cazul stimulanților psihomotori clasici, cum ar fi amfetamina sau cocaina.
– Coeficientul de cof eină este o funcție inversată în formă de U de doză.
– La subiecții normali există diferențe individuale largi în susceptibilitatea la armarea cu
cafeină.
– Evitarea simptomelor de abstinență asociate cu abstinența joacă un rol central în
consolidarea consumat orilor obișnuiți. Cu toate acestea, o astfel de istorie nu este
necesară pentru demonstrarea întăririi cofeinei.
În plus, există dovezi circumstanțiale cople șitoare că cafeina are efecte de întărire: consumul
zilnic regulat de doze farmacologic active este larg răspândit, cafeaua fiind cel mai răspândit

drog în întreaga lume; istoric, consumul de cofeină a fost pe termen lung, relativ stabil și
rezistent la suprimare .
Toleranța, care se referă la o reacție redusă datorată expunerii la medicament, a fost
demonstrată în mod clar atât la animalele de laborator, cât și la oameni. Toleranța completă apare
la oameni la doze mari. De exemplu, Griffiths și colegii au arătat că o provocare de 300 mg la
indivizii fără cofeină menținută pe placebo a provocat tensiune, anxietate și fatigabilitate ,
comparativ cu absența totală a efectului în rândul persoanelor care au primit o doză cronică de
900 mg pe zi .
Dependența fizică se referă la întreruperea timpului de dispoziție sau comportament după
întreruperea dozării cronic e. Retragerea a fost foarte bine demonstrată la oameni. Griffiths și
colegii au demonstrat că au crescut durerile de cap și letargia și capacitatea redusă de a se
concentra după ce trec brusc indivizii de la c afeină la placebo, cu efectele rezolvate pe par cursul
a câteva zile până la o săptămână (Griffiths et al., 1990). Într-un alt studiu în care pacien ții au
fost orbi la manipulare (Silverman et al., 1992), aproximativ 50 la suta dintre indivizii care au
trecut de la cofeina la placebo au raportat dureri de cap moderate sau severe și circa 11 p ână la
12 la sut ă au raportat cre șteri substan țiale ale depresiei și oboselii. Persoanele care au trecut de la
cofeină la placebo au demonstrat, de asemenea, scăderea performanțelor psihomotorii și
creșterea utilizării medicamentelor neautorizate, în principal pentru durerea de cap.
Potrivit lui Griffiths, în aproximativ 75 de studii experimentale efectuate care permit acest tip
de analiză, aproximativ 50% dintre persoane au raportat dureri de cap (Juliano și Griffiths,
2004). Deci, durerea de cap este un simptom comun al retragerii, deși retragerea poate să apară și
fără cefalee.
Cefaleea este una dintre mai multe grupuri de simptome de retragere a cofeinei recunoscute
de DSM -5. Altele sunt oboseala sau somnolenta; starea disforică; stare depresivă; iritabilitate;
dificultăți de concentrare; și simptome somatice asemănăto are gripei (greață, vărsături sau dureri
musculare / rigiditate). În literatura de specialitate, incidența insuficienței clinice semnificative
sau funcționale (adică, persoanele care nu pot face ceea ce fac în mod normal) reprezintă 13% în
studiile experim entale prospective și 9% în studiile retrospective . Ca doar un exemplu, Griffiths
a menționat gama de deficiențe funcționale raportate într -un studiu dublu -orb, controlat cu
placebo, provocat: pierderea muncii și greața ; nu putea să -și îndeplinească respon sabilitățile de

lucru, soțul necesar pentru îngrijirea copiilor și s -a culcat devreme; a efectuat mai multe greșeli
costisitoare la locul de muncă, a plecat mai devreme la lucru și a plecat mai devreme la culcare; a
strigat la copii , etc.
O varietate de st udii au arătat că retragerea de cofeină este ceea ce Griffiths a descris ca fiind
un "fenomen parametric robust". Doza de întreținere cronică, durata întreținerii cofeinei și
frecvența de dozare în timpul zilei influențează probabilitatea și severitatea re tragerii. Chiar și
doar trei zile de expunere cronică și administrare o dată pe zi sunt suficiente pentru a declanșa
semnalele de retragere. În plus, reapariția de cafeină a demonstrat că inversează efectele
abstinenței într -un mod foarte rapid și dependen t de doză.
La fel de important, în opinia lui Griffiths, multe studii au demonstrat că evitarea
simptomelor de abstinență asociate cu abstinența joacă un rol central în consumul obișnuit de
cafeină. Studiile au demonstrat de asemenea că retragerea potențea ză efectele de întărire a
cofeinei și că retragerea joacă un rol important în dezvoltarea preferințelor pentru arome asociate
cu cafeina. În ceea ce privește acest ultim punct, Griffiths a făcut referire la participanții la atelier
la unele dintre datele c itate de Jennifer Temple în timpul prezentării.

14. Surse naturale de cafeină și extracția cafeinei
Cafeina a fost extrasă pentru prima dată din boabele de cacao în cea mai pură formă, o
pulbere albă, în anii 1820, de un cercetător german Friedrich Ferdinand Runge. Astăzi cofeina
este ușor extrasă și utilizată pentru a face o varietate de produse care sunt consumate zilnic.
Extragerea cafeinei din cafea pentru a produce cafea decafeinizată și o pulbere de
cofeină se poate face în mai multe moduri di ferite. Cateva dintre aceste procese nu mai sunt
folosite datorita riscurilor pentru sanatate, impactului asupra mediului, costurilor si schimbarilor
de aroma care au fost asociate cu solventii. Solvenții obișnuiți care au fost utilizați includ
benzenul, c loroformul, tricloretilena și diclormetanul. Există acum trei procese principale care au
înlocuit utilizarea solvenților anteriori.
Extracția apei: boabele de cafea brute, crude, sunt înmuiate în apă distilată pentru o
perioadă lungă de timp. Apa, care co nține mulți alți compuși incluzând compuși de cofeină și

aromă, este apoi trecută printr -un filtru de cărbune. Cărbunele elimină cofeina din soluție, lăsând
compușii de aromă. Soluția este apoi pusă înapoi cu boabele originale de cafea și lăsată să se
evap ore, lăsând fasolea decafeinizată cu aroma originală. Mulți producători colectează cafeina
din filtrul de cărbune și îl revând pentru a fi utilizați în produse precum sifon și peste
medicamente contra.
Extracția extracției de dioxid de carbon: Bioxidul de carbon, CO2, este un solvent
excelent care este mai sigur decât solvenții organici utilizați în extracțiile anterioare. Procesul
începe când CO2 este forțat prin boabe verzi de cafea la o temperatură mai mare de 31,1 ° C și o
presiune de peste 73 atm. În aceste condiții, CO2 intră într -o stare "supercritică". Într -o stare
supercritică, are proprietăți asemănătoare gazului, care îi permit să pătrundă adânc în fasole,
menținând în același timp proprietățile sale asemănătoare lichidului, care îi permit să diz olve 97 –
99% din cafeină în fasole. CO2, care conține compuși de cafeină, este apoi pulverizat cu apă de
înaltă presiune pentru a îndepărta cofeina. Această apă poate fi apoi filtrată, iar cofeina poate fi
izolată în forma de pudră albă pură.
Extracția pri n solvenți organici: Cercetătorii au descoperit că anumiți solvenți organici,
cum ar fi acetat de etil, prezintă un risc mai scăzut de sănătate și pericol pentru mediu decât
solvenții organici clorurați și aromaticii utilizați cu ani în urmă. Acești solven ți sunt utilizați
pentru a dizolva cofeina și apoi sunt clătiți departe, lăsând cafeaua să fie decofeinizată.
Cofeina este un compus natural aflat în speciile de plante care cresc predominant în
regiunile tropicale sau subtropice ale lumii. Plantele utiliz ează cafeina ca pesticid natural
deoarece este toxic pentru insecte și alți dăunători.
Totuși, cafeina în cantități mici are beneficii terapeutice la unele mamifere. Civilizațiile
timpurii ale oamenilor au descoperit că plantele consumatoare de cafeină au oferit efecte
stimulative, iar aceste plante au fost chiar considerate sacre în unele cazuri.
Explorarea umană și comerțul cu ceai și cafea au determinat în curând utilizarea cafelei în
întreaga lume și astăzi mai mult de 80% din populația lumii folosește cofeina într -o formă sau
alta.
CAFEA:
Coffea arabica CAFEA:
CoffeaCanaephora
Robusta CAFEA:
Coffealiberica CAFEA:
Coffeacanaephora
Guarini

CAFEA:
Coffeadewevrei CAFEA:
Coffeaeugenioides CAFEA:
Coffeasalvatrix CAFEA:
Coffearacemosa

CAFEA:
Coffeakianjavatensis COLA NITID COLA
ACUMINATE HUITO:
jagua
CACAO:
Theobroma cacao CACAO :
Camelliaptilophylla CACAO:
Camelliairrawadiensis CEAI:
Camelliasinensis

KUCHA Camelliataliensis Camelia kissi Yerba Mate
YAUPON:
Cassina
Guayusa
Guarana:
Paullianiacupana Yoco:
Paulliniayoco
Té o’ maté Species of
lemontrees:
(flowers) Species of orange
trees
(flowers) Species of
grapefruittrees
(flowers)
Tabelul I: sursele naturale ale cafeinei

15. Indicațiile și contraindicațiile cafeinei
Cafeina stimulează activitatea sistemului nervos central ( toate zonele cortexului
cerebral), crește diureza, stimulează funcțiile inimii. Cafeina, acționând ca antagonist al
adenozinei, are efect antimigrenos și antismtamatic.
La nivel celular, metilxantinele prezintă 3 ti puri de acțiuni de bază care sunt probabil
responsabile de efectele lor diverse:
a. Translocarea calciului intracelular
b. Creșterea acumulării de nucleotide ciclice
c. Blocarea receptorului adenozinei.
Cafeina poate produce:
– Neliniște

– Pierderea controlului motor
– Cefalee
– Vertij
– Scăderea apetitului
– Creșterea termogenezei
Cafeina este administrată uneori în combinație cu diverse medicamente pentru a le crește
efectul, cum ar fi ergotamina în tratamentul migrenei, și în toate tipurile de cefalee sau în
combinație cu me dicamente care pot produce și analgezice, cum ar fi aspirina sau
acetaminofenul.
Intoxicația acută cu cafeină , se manifestă astfel:
– Tulburări digestive: greață, vomă, diaree
– Tulburări nervoase: cefalee, vertij, tremurături ale mâinilor, agitație, convulsii , delir
– Tulburări cardiovasculare: aritmii, colaps
– Tulburări renale: poliurie.
Sindromul de retragere, ( abstinență) se manifestă astfel:
– Cefalee
– Iritabilitate
– Somnolență
– Letargie
– Confuzie mentală
– Insomnie
– Afectare psihomotorie
– Tremor al mâinilor și picioarelor
– Congestie facială
– Tensiune musculară, dureri musculare
– Greață, vărsături
– Nervozitate, neliniște, anxietate

16. Citratul de cafeină
Tratamentul cu citrat de cafeină trebuie inițiat sub supravegherea unui medic cu
experiență în terapia intensivă la nou-născuți. Tratamentul trebuie administrat numai într -o
unitate de terapie intensivă pentru nou -născuți, care să aibă dotări adecvate pentru supravegherea
și monitorizarea pacienților.
Reacțiile adverse descrise în literatura de specialitate, publicată pe termen scurt și pe termen
lung șiobținute dintr -un studiu de siguranțăefectuar ulterior punerii pe piață, care pot fi asociate
cu citratul de cafeină, sunt enumerate mai jos conform clasificării pe aparate, sisteme și organe,
cu utilizarea termenilor ag reați (MedDRA). Frecvențele sunt definite ca: foarte frecvente (1/10),
frecvente (1/100 și<1/10), mai puțin frecvente (1/1000 și 1/100), rare (1/10.000 și 1/1000), foarte
rare (1/10000) și cu frecvență necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disp onibile).
Clasificarea pe aparate,
sisteme și organe Reacție adversă Frecvență
Infecțiiși infestări Sepsis Cu frecvență necunoscută
Tulburări ale sistemului
imunitar Reacție de hipersensibilizare Rare
Tulburări metabolice și de
nutriți Hiperglicemie Frecvent e
Tulburări ale sistemului
nervos Convulsii
Iritabilitate, neastâmpăr,
agitație, leziuni cerebrale Cu frecvență necunoscută
Tulburări acustice și
vestibulare Surditate Cu frecvență necunoscută
Tulburări cardiace Tahicardie
Aritmie
Creșterea debitului
ventriculului stâng și a
volumului bătaie Frecvent e
Cu frecvență necunoscută
Cu frecvență necunoscută

Tulburări gastrointestinal Regurgitare, creșterea Cu frecvență necunoscută

aspiratului gastric,
enterocolită necrozantă
Tulburări generale ș i la
nivelul locului de
administrare Flebită la locul administrării
perfuziei, inflamație la locul
administrării perfuziei Frecvent e
Investigații diagnostice Creșterea debitului urinar,
creșterea eliminării urinare a
sodiului și calciului, scăderea
hemoglobinei, scăderea
tiroxinei Cu frecvență necunoscută

Tabelul II: reacțiile adverse ale citratului de cafeină

Într-un studiu de siguranță efectuat ulterior punerii pe piață la 506 nou -născuți prematur
tratați cu Peyona, au fost colectate date de sig uranță de la 31 de nou -născuți prematur cu vârstă
foarte mică, cu insuficiență renală/ hepatică. Reacțiile adverse au părut mai frecvente la acest
subgrup cu insuficiență organică, în comparație cu alți nou -născuți prematur observați, fără
insuficiență org anică. Au fost raportate cu preponderență tulburări cardiace (tahicardie, inclusiv
un singur caz de aritmie).
Semnele și simptomele raportate în literatura de specialitate ca urmare a supradozajului cu
cafeină la nou -născuții prematuri includ hiperglicemia , hipokaliemia, fin tremor al extremităților,
agitație, hipertonie, opistotonus, mișcăritonico -clonice, crize convulsive, tahipnee, tahicardie,
vărsături, iritație gastrică, hemoragie gastro -intestinală, pirexie, neastâmpăr, creșterea ureei
sanguine și a n umărului de leucocite, mișcări fără un scop aparent ale maxilarului și buzelor. A
fost raportat un caz de supradozaj cu cafeină, complicat cu apariția unei hemoragii
intraventriculare și sechele neurologice pe termen lung. Nu a fost raportat niciun caz de deces
asociat cu supradozajul cu cafeină la nou -născuții prematuri.
Tratamentul supradozajului cu cafeină este, în principal simptomatic și de susținere a
funcțiilor vitale. Trebuie monitorizate concentrațiile plasmatice de potasiu și glucoză, iar
hipokali emiași hiperglicemia trebuie corectate. S -a constatat scăderea concentrațiilor plasmatice

ale cafeinei în urma transfuziei de schimb. Convulsiile pot fi tratate prin administrarea
intravenoasă de anticonvulsivante (diazepam sau un barbituric cum sunt pento barbitalul sodic
sau fenobarbitalul).
Grupa farmacoterapeutică a citratului de cafeină : Psihoanaleptice, derivațixantinici .
Eficacitatea clinică a citratului de cafeină a fost evaluată în cadrul unui studiu multicentric,
randomizat, dublu -orb, care a comparat citratul de cafeină cu placebo și care a înrolat 85 de nou
născuți prematur (vârsta gestațională între 28 și<33 de săptă mâni) cu apnee de prematuritate.
Nou născuții au fost tratați cu o doză de încărcare de 20 mg/kg de citrat de cafeină, pe cale
intravenoasă. După aceea, a fost administrată o doză zilnică de întreținere de 5 mg/kg de citrat de
cafeină, fie pe cale intraven oasă fie pe cale orală (prin intermediul unei sonde de hrănire) timp de
10-12 zile.
Cafeina se distribuie rapid la nivelul creierului în urma administrării citratului de cafeină.
Concentrațiile de cafeină în lichidul cefalorahidian al nou -născuților prema turi sunt aproximativ
egale cu cele plasmatice constatate la aceștia. Volumul mediu de distribuție (Vd) al cafeinei la
copii (0,8 -0,9 l/kg) este puțin mai mare decât la adulți (0,6 l/kg). Nu sunt disponibile date privind
legarea pe proteinele plasmatice la nou-născuți sau la copii. La adulți, valoarea medie raportată a
proporției de legare pe proteine plasmatice, in -vitro, este de 36%.
Cafeina traversează cu ușurință bariera feto -placentară, trecând în circulația fetală, și se
excretă în laptele matern.

17. Concluzii despre cafeină

Cofeina este cea mai consumată substanță stimulantă din lume. Se găsește în cafea, ceai,
băuturi răcoritoare, ciocolată și multe medicamente. Cofeina este o xantină cu diferite efecte și
mecanisme de acțiune în țesutul vascular. În celulele endoteliale, cr ește calciul intracelular
stimulând producerea de oxid nitric prin exprimarea enzimei endoteliale de oxid de azot sintază.
Oxidul de azot este difuzat celulei musculare netede vasculare pentru a produce vasodilatație. În
celulele musculare netede vasculare , efectul său este predominant o inhibare competitivă a

fosfodiesterazei, producând o acumulare de cAMP și vasodilatație. În plus, blochează receptorii
de adenozină prezenți în țesutul vascular pentru a produce vasoconstricție. În această lucrare sunt
descrise principalele mecanisme de acțiune ale cofeinei asupra țesutului vascular, în care se arată
că cafeina are anumite proprietăți cardiovasculare și efecte care ar putea fi considerate benefice.
Cafeaua este una dintre cele mai frecvent consumate băuturi din lume. Ea reprezintă o
cultură și o economie. A fost produsă în Columbia încă din secolul al XIX -lea și este exportul
principal către mai mult de 36 de țări; în 2008, a reprezentat aproape 12,4% din recolta de cafea
tip Arabica ușoară și 12,2% din expor turile de cafea la nivel mondial. Există aproximativ 590 de
municipalități în creștere de cafea, 513.000 de producători de cafea, 640.000 de angajați direcți și
peste un milion de angajați indirecți, ceea ce înseamnă că aproximativ 2 milioane de persoane
depind de cultivarea cafelei .
Peste 2.000 de substanțe au fost izolate din cafea. Componenta principală a cafelei este
carbohidrații, care reprezintă 38 -42% din boabele de cafea prăjite, urmate de lipide și aminoacizi
cu aproximativ 20 și 10%, respectiv. Me lanoidinele reprezintă 23% din greutate și sunt ceea ce
conferă fasolei culoarea maro. Ele conțin, de asemenea, minerale, acizi alifatici și clorogeni,
trigoneline și arome volatile. Din alcaloizi, cea mai studiată și mai recunoscută este cofeina, care
reprezintă 1,3 până la 2,4% din greutatea fasolei, urmată de alcaloizi purinici cum ar fi
teobromina și teofilina și piridina, cum ar fi trigonelina.
Consumul de cafea este, în general, asociat cu un număr mare de boli și modificări de sănătate.
Cu toate aces tea, majoritatea studiilor epidemiologice privind această relație nu au condus la o
concluzie clară, în principal datorită lipsei unor informații concrete și continue privind frecvența
consumului, compoziția exactă a băuturii și factorii asociați cu un sti l de viață nesănătoasă
(fumatul , alcool și sedentarism). Aceste aspecte în combinație ar putea duce la boli sau
probleme de sănătate.
Multe studii epidemiologice au studiat relația dintre consumul de cafea și riscul bolilor
cardiace. O analiză a relației dintre cafea și mortalitate afirmă că nu există o relație directă între
consumul de cafea și creșterea mortalității; dimpotrivă, autorii descriu o relație ușor inversă între
consumul de cafea și beneficiile legate de procesul inflamator, funcția endotelial ă și riscul de
apariție a diabetului de tip 2.

Potrivit lui Yukawa et al. consumul regulat de cafea a redus sensibilitatea la oxidarea
lipoproteinelor cu densitate scăzută, o cale care se dezvoltă în plăcile aterosclerotice, favorizând
astfel funcția endo telială. În altă ordine de idei, sa demonstrat că unele componente de cafea, în
special fenolice (acid clorogenic, acid ferulic), au o mare capacitate antioxidantă, iar consumul
de cafea este asociat cu o micșorare a mortalității la femeile cu afecțiuni he patice și / sau ciroză
și prezintă un efect protector asupra ficatului în cazul cancerului hepatic. În plus, cofeina mărește
producția de urină cu modele de secreție a apei și a electroliților foarte asemănătoare cu cele
observate în cazul tiazidelor.
Mecanismele care stau la baza pot depinde de diverși factori, cum ar fi doza, expunerea
cronică, factorii genetici și enzimatici, printre altele. În studiile la animale cu expunere la
cafeină, se observă o creștere a filtrării glomerulare și a fluxului sangui n al rinichilor, în special
în medulla renală. Într -un studiu al mecanismelor intrarenale responsabile de efectul natriuretic
al cofeinei, secreția renală de sodiu a crescut și rata de filtrare glomerulară a rămas aceeași, ceea
ce sugerează că reducerea re absorbției de sodiu fracționată, atât în tubul proximal și distal al
nefronului, contribuie la efectul natriuretic al cofeinei.
Cafeina este substanța psihoactivă cea mai consumată în lume, se găsește nu numai în
cafea, ci și în ceai, băuturi carbogazoas e sau băuturi răcoritoare, ciocolată și o mare varietate de
medicamente, inclusiv supresoare de apetit, diuretice, analgezice și decongestionante;
majoritatea cărora sunt vândute la bord și nu dispun de un control reglementar. Dacă combinați
consumul de ca fea, ceai, ciocolată și băuturi răcoritoare, populația generală consumă o cantitate
considerabilă de cofeină pe zi.
Adulții cu vârsta peste 25 de ani au un consum estimat de aproximativ 2,4 mg / kg și zi,
în timp ce copiii cu vârsta sub 12 ani au un consum estimat de aproximativ 0,7 mg / kg și zi. În
plus, sa confirmat că teobromina și teofilina sunt alcaloizi, de asemenea, găsiți în mod natural în
ceaiul verde, cafeaua neagră și cacao, cu toate acestea efectul direct al acestor substanțe asupra
răspu nsurilor fiziologice la ingerarea alimentelor și băuturilor care conțin aceste tipuri de
alcaloizi și rolul fiecăruia, nu este clar.
Cofeina este metabolizată în mai mult de 25 de metaboliți la om, în special paraxantină,
teobromină și teofilină . Metabolis mul cafeinei produce paraxantina ca produs final, ceea ce
reprezintă 72 -80% din metabolismul cofeinei. Există cinci căi metabolice principale care

contribuie la metabolizarea cofeinei la adulți. Primele trei constau în demethylizarea N -3 pentru
a forma par oxantină, N -1 pentru a forma Teofilina (vasodilatator, creșterea fluxului cerebral și
muscular al sângelui) și N -7 pentru a forma Teofilina (relaxantă vasculară, bronhiolică,
musculară și respiratorie).
Izoenzima hepatică a citocromului P -450 (CYP) metabo lizează cea mai mare parte a
cofeinei (95%) prin trei demetilizări care, în medie, dau un procent de metabolizare in vivo de
85% paraxantină, 10% teobromină și 5% teofilină [15]. Cea de -a patra cale are ca rezultat
formarea metaboliților de uracil, iar a c incea constă în eliminarea renală a procentului rămas de
cofeină care nu a putut fi degradată în proces.
Diferențele mari interindividuale observate în concentrația plasmatică a cofeinei după
administrarea unei doze egale se datorează, în principal, variaț iilor metabolismului. Aceste
variații depind de patru factori: polimorfisme genetice, inducție metabolică și inhibarea
citocromului P -450, individ (greutate, sex) și prezența bolilor hepatice.
Cofeina este absorbită rapid și complet din tractul intestinal, făcându -l 100% biodisponibilă.
Timpul în care se obține concentrația plasmatică maximă (Tmax) este de 30 -45 de minute pe
post și este întârziată cu ingestia de alimente; are o jumătate de viață metabolică medie la om de
2,5 până la 4,5 ore.
Au fost efectu ate numeroase studii pentru a determina efectul cofeinei asupra sistemului
cardiovascular, cu rezultate neconcludente. Unii au descoperit că consumul de cafeină crește
riscul cardiovascular, în timp ce alții au descris un efect benefic sau neutru asupra ac eluiași. Este
evident că răspunsul cardiovascular la această substanță depinde de o varietate de factori cum ar
fi cantitatea ingerată, timpul de consum, frecvența, gradul de absorbție și metabolismul hepatic,
toate aspectele care determină un răspuns unic al fiecărui individ la cafeină . În plus față de acești
factori, se crede că unele substanțe găsite în băuturile cu cafeină (substanțele active de
teobromină și teofilină în medicamentele bronhodilatatoare utilizate în tratamentul bolilor
respiratorii) ar putea avea unele efecte asupra variabilității acestor răspunsuri fiziologice.
Cofeina este o xantină care acționează în celulele organismului prin diferite mecanisme de
acțiune și pe o gamă largă de ținte moleculare. Intervine ca un antagonist al receptor ilor de
adenozină, inhibitor al enzimelor fosfodiesterazei, sensibilizator al canalelor de eliberare a
calciului și antagonist al receptorului GABA. Alte procese cardiovasculare sunt legate de

reducerea Ca2 + citoplasmatică în celulele musculare netede vas culare (VSMC) prin intermediul
adenozinmonofosfatului ciclic (cAMP) și creșterea acestora în celulă endotelială, favorizând
sinteza oxidului nitric (NO).
Știm că alte substanțe asociate cu o structură similară cu cea a alcaloizilor prezenți în
cafea oferă în prezent un instrument important de cercetare în vederea dezvoltării unor
tratamente potențiale pentru boala Alzheimer, astm, cancer, diabet și boala Parkinson. În această
lucrare sunt descrise principalele mecanisme de acțiune ale cofeinei asupra țesutu lui vascular și
vom încerca să spargem o serie de mituri și paradigme care au influențat negativ consumul de
cafea.
Endoteliul este probabil cel mai extins țesut din corpul uman. Formează o barieră
anatomică și funcțională care acoperă pereții arteriali, c are este foarte selectiv și permeabil pe o
suprafață continuă, neîntreruptă și moale. Sintetizează și eliberează un spectru larg de substanțe
vasoactive, care intervin în reglarea tonusului VSMC printr -o interacțiune între vasoconstrictor
(renină, angioten sină, ET -1 etc.) și substanțe vasodilatatoare (NO, PgI2, factor de hiperpolarizare
derivat din endoteliu, bradykinină , etc).
Cofeina acționează direct asupra celulei endoteliale, stimulând producerea de NO. Acest
efect a fost evaluat prin blocarea căii de NO cu NG -nitro -L-arginină, oxihemoglobină și albastru
de metilen. NO se sintetizează prin sintetază de oxid de azot (eNOS) din L -arginină și oxigen.
Pentru ca acesta să fie produs, calmodulina trebuie legată de enzimă și se leagă numai în
prezența Ca2 +, pe care o obține din conținutul citoplasmatic.
În reticulul endotelialendotelial, activitatea receptorului de ryanodină este stimulată de
cafeină, concentrațiile de Ca2 + și nucleotidele de adenină. Cofeina stimulează eliberarea de Ca2
+ din reticulum, cre scând concentrația sa în citoplasmă (iCa2 +), formând un complex cu
calmodulină care favorizează activarea eNOS.
Acest mecanism este compatibil cu caracteristicile generale ale eliberării calciului indusă
de calciu (CICR), în care este necesară o cantitat e minimă de Ca2 + în citoplasmă: nu este
suficientă pentru a activa eNOS, dar suficientă pentru a stimula eliberarea mai multor Ca2 + din
reticul , crescând iCa2 +. Se pare că cafeina scade pragul de activare a CICR, ceea ce înseamnă
că mecanismul este act ivat cu niveluri practic de Ca2 + [28]. În VSMC, mecanismele de intrare

ale Ca2 + responsabile de o activare celulară susținută sunt în mod normal mediate atât de
canalele Ca2 + acționate de tensiune, cât și de receptorul specific.
Pentru a rezuma, efectul cofeinei asupra endoteliului vascular este o expresie mai mare a
NO, care are un efect autocrin, acționând asupra aceleiași celule endoteliale pentru a crește Ca2
+, potențând răspunsul și ieșind din celulă endotelială pentru a difuza rapid la VSMC într -o
manieră paracrină.
Unii autori susțin că cafeina produce vasodilatație mai mare prin acțiunea asupra
endoteliului decât pe VSMC. Cu toate acestea, în studiile in vitro efectuate de grupul nostru,
folosind arterele de iepure și arterele mamare interne uman e, am observat că cofeina induce un
efect puternic vasodilatator arterial în prezența sau absența funcției endoteliale conservate.
Acțiunea directă a cofeinei asupra VSMC are loc inițial prin canalele de ryanodine ale
reticulului sarcoplasmic, stimulând me canismul CICR, ceea ce generează o creștere a iCa2 + și o
ușoară contracție tranzitorie. Acest răspuns este independent de cantitatea de Ca2 + extracelular
și de prezența blocanților de canale de Ca2 +.
Pe măsură ce se consumă Ca2 + intrareticular, începe intrarea Ca2 + extracelulară în celulă prin
canalele lentă (tip L) și canalul neselectiv de cationi din membrana celulară. Cofeina activează
direct canalul neselectiv de cationi pentru a crește iCa2 +. Această creștere în iCa2 + prelungește
contracția decl anșată de CICR. Este interesant de observat că în experimentele efectuate cu
cafeină în laboratorul nostru, în arterele umane și pe modelele animale, această contracție nu a
fost văzută, ceea ce ne face să credem că este probabil un efect foarte vasoconstr ictor.
Există diferite tipuri de receptori de adenozină marcați A1, A2a, A2b și A3. Cofeina
acționează ca un inhibitor competitiv al receptorilor A1, A2a și b. Cofeina blochează competitiv
acești receptori, așa cum sa demonstrat în experimentul efectuat de Sattin și Rall în 1970, dar
acest efect a fost inversat dacă s -a adăugat mai mult ATP (precursor de adenozină) la preparat.
Paraxantina, care este principalul metabolit al cofeinei, este un blocant și mai puternic al acestor
receptori decât cofeina.
Acțiunea adenozinei depinde de tipul receptorului pe care îl stimulează și de tipul de țesut
sau celulă în care se găsește. Efectele vasculare locale ale adenozinei sunt în primul rând

vasodilatația paturilor diferite. Acest efect depinde în principal de r eceptorii A2a care se găsesc
în concentrații mari în țesutul vascular.
Cafeina, prin blocarea competitivă a receptorilor de adenozină, crește concentrația sa
plasmatică, ceea ce sporește efectele sale sistemice. La nivel sistemic, adenozina stimulează
chem oreceptorul distribuit pe tot parcursul circulației, determinând o creștere generalizată a
tonului simpatic, cu o creștere a catecholaminelor circulante, a rezistenței vasculare periferice și
a secreției de renină.
Mai multe studii au evidențiat o creșter e a presiunii arteriale sistolice de 6 până la 7,5
mmHg și de 2,6 până la 4 mmHg la presiunea diastolică la 60 de minute după administrarea a
300 mg de cafeină (echivalentul băutului de espresso triplu).
În ciuda efectului vasoconstrictor "indirect" produs de cafeină, este important de subliniat
că consumul cronic de cofeină creează o toleranță la efectele dependente de receptorul de
adenozină. Blocarea cronică a receptorilor de adenozină, care induce "upregulation" (o creștere a
numărului și sensibilității ) receptorilor, a fost descrisă cu un consum redus de cofeină moderată
(aproximativ două cești de cafea pentru mai mult de 5 zile). O meta -analiză efectuată în 1999 a
descris o creștere a presiunii arteriale sistolice și diastolice (2,4 și respectiv 1,2 m mHg, respectiv)
cu consumul cronic de 5 c ăni de cafea pe zi, în medie, ceea ce este considerabil mai scăzut
valoare de la cea obținută în studiile efectuate pe subiecți care nu sunt consumatori de cafeină.
Această "up -regulation" generează "sindromul de ab stinență" descris de Griffiths în 1988,
caracterizat prin dureri de cap, oboseală, înroșire și anxietate. Când opriți brusc consumul de
cafeină într -un consumator obișnuit, există un număr mai mare de receptori de adenozină
disponibili, care potențează vas odilarea produsă de adenozină, provocând simptomele.
Sa afirmat că efectele cardiovasculare predominante ale cofeinei apar la receptorii de adenozină
deoarece sunt necesare concentrații mult mai mici , decât cele utilizate în studiile care arată
efectul lor asupra Ca2 + și fosfodiesterazei (mM), care sunt concentrații care nu sunt atinse in
vivo. Cu toate acestea, în studiile in vitro care au fost efectuate cu micromolar , concentrațiile de
cafeină au avut un efect vasodilatator semnificativ (aproximativ 75%) la concentrațiile de
consum uman. Studiile in vitro nu evaluează răspunsul sistemic la cofeină și, prin urmare, nu este
clar încă care dintre mecanismele de acțiune predomină in vivo, având în vedere că există diverși
factori care îi afectează metabolismu l și efectele acestuia .

Migrenele sunt neregulate și episodice, motiv pentru care nu există o explicație specifică
pentru motivul pentru care apare o migrenă la un moment dat. În general, se presupune că
expunerea la anumiți factori de mediu combinați cu factori interni individuali cauzează episoade
de migrenă. Există rapoarte conform cărora anumiți factori alimentari, fizici, hormonali,
emoționali și de mediu declanșează sau cauzează episoade de migrena. Cele mai frecvent
raportate includ stresul, alcoolu l, alimentele, excesul sau lipsa somnului și condițiile
meteorologice.
Durerile de cap (migrena) pot fi legate de consumul de cafeină din cauza eliminării sale
din dieta obișnuită, provocând un sindrom de abstinență: o modificare a funcționării normale a
sistemului nervos. Mecanismul prin care acest lucru are loc este o blocare a receptorilor de
adenozină; atunci când există o eliberare excesivă de adenozină, există un răspuns în care se
inhibă eliberarea moleculelor de neurotransmițător, cum ar fi serotoni na, noradrenalina,
acetilcolina și dopamina, provocând un dezechilibru care poate fi observat în simptomele
asociate cu migrenele.
Nu există o concluzie clară că migrenele pot fi cauzate de cafeină. Adenozina are efecte
opuse în funcție de locul de acțiune al acesteia; în centru, în creier și măduva spinării, adenozina
acționează ca un analgezic, dar periferic poate provoca durere. Adenozina dilată vasele de sânge
în cap și gât. Concentrația de adenozină în cap și gât crește cu aproximativ 68% față de
conce ntrațiile normale în timpul episoadelor de migrenă, provocând vasodilatație și durere.
Sistemul nervos compensează interferența cofeinei prin eliberarea mai multor adenozine,
creșterea numărului de receptori ai adenozinei pe suprafața neuronilor, creșterea afinității acestor
receptori și scăderea vitezei cu care moleculele de adenozină sunt îndepărtate. Toate aceste
modificări tind să crească activarea receptorilor de adenozină, pentru a compensa receptorii
ocupați de cafeină.
Cafeina este, de asemenea, un ingredient obișnuit în multe medicamente utilizate pentru
tratarea migrenelor, datorită faptului că aceasta face ca analgezicele să funcționeze mai eficient,
determină o absorbție mai rapidă și permite o dozare redusă care scade posibilele efecte
secundare ale anumitor analgezice.
Cafeina, deoarece blochează receptorii de adenozină, stimulează o activare reflexă a
sistemului simpatic la pacienții conștienți. Corti și colab. a demonstrat că, în consumatorii

obișnuiți de cafea, sistemul simpatic este activat, dar acest lucru nu duce la o creștere
semnificativă a rezistenței vasculare periferice, în timp ce la consumatorii non -consumatori,
cafeaua a stimulat sistemul simpatic și creșterea presiunii arteriale. În acest studiu sa arătat că
consumul de cafea a det erminat o creștere a tonusului simpatic după ingerarea unei cafea
obișnuită și fără cafea.
Deși mai multe studii atribuie creșterea presiunii arteriale la cofeină, este posibil ca în
substanța cafea să existe și alte substanțe implicate în creșterea tonus ului simpatic și a presiunii
arteriale. În plus, este important să se diferențieze faptul că rezultatele diferitelor studii privind
efectul cofeinei asupra presiunii arteriale arată o variație în funcție de grupul de populație
(hipertensivi, factori de str es și vârstă), precum și de designul și scopul fiecăruia dintre aceste
studii. Conform acestei analize, concluzia cea mai exactă este că toleranța dezvoltată cu
consumul regulat de cofeină diminuează efectul aceleia asupra presiunii arteriale la aproximati v
30 de minute după ingestie, cu un vârf de creștere în intervalul de 1 până la 2 ore și o persistență
a aproximativ 4 ore .
Cafeaua este una dintre cele mai consumate băuturi din întreaga lume și este exportul
primar al Columbiei. Are o compoziție de peste 2.000 de substanțe, cu o predominanță de
carbohidrați, lipide, aminoacizi, melanoidine și cea mai importantă și mai bine cunoscută dintre
toată cafeina. În această lucrare sunt descrise unele dintre mecanismele vasculare actuale de
acțiune ale cofeinei.
Cofeina este o xantină care prezintă mai multe mecanisme de acțiune asupra peretelui
vascular, în special asupra țesutului endotelial și a celulei musculare netede vasculare VSMC. În
același timp, se știe că acționează asupra sistemului nervos autonom și as upra presiunii arteriale,
cu o posibilă dezvoltare a toleranței cu consumul regulat.
Efectele pe care le produce sunt rezultatul activării sau blocării diferitelor tipuri de
receptori, cum ar fi cele ale adenozinei, IP3, NO, printre altele. În plus, efecte le sale par a fi
contradictorii în funcție de structura celulară și de timpul de expunere asupra căruia acționează.
Există un efect vasoconstrictor ușor și tranzitoriu, care depinde în principal de concentrația de
cafeină din VSMC. Cu toate acestea, efectu l principal și predominant al cofeinei asupra peretelui
vascular este vasodilatarea, acționând în mod egal asupra VSMC direct sau indirect și, de
asemenea, asupra structurii endoteliale. La nivelul endoteliului, oxidul nitric este eliberat și, ca

rezultat, produce vasodilatație arterială. Sa demonstrat că acest efect este cauzat în prezența sau
absența funcției endoteliale conservate.
În ceea ce privește efectele asupra celulei musculare netede vasculare, cafeina provoacă
efecte directe și indirecte în func ție de tipul de stimul, fie la nivelul concentrațiilor de Ca2 +
celulare, fie la efectele concurențiale cu enzime specifice. Indirect, difuzia de oxid nitric din
țesutul endotelial către VSMC crește efectul vasodilatator.
În ciuda faptului că este o substa nță consumată pe scară largă la nivel mondial, efectul vascular
și efectul cardiovascular în general continuă să fie controversate. Este evident că efectele
consumului de cafea variază în mod considerabil în funcție de populația studiată și de factorii
metabolici și patologici specifici.
Din acest motiv, este necesar să continuăm căutarea unor informații mai detaliate cu
privire la efectele și mecanismele de acțiune ale cofeinei, pentru a determina impactul
mecanismelor ca factori de risc sau dacă aceste m ecanisme pot fi considerate protective la nivel
cardiovascular.

Bibliografe:
1. Higginbotham, E. J., Kilimanjaro, H. A., Wilensky, J. T., Batenhorst, R. L., and Hermann,
D. The effect of caffeine 1989;96:624 -626.
2. Hogervorst, E., Bandelow, S., Schm itt, J., Jentjens, R., Oliveira, M., Allgrove, J., Carter,
T., andGleeson, M. Caffeineimprovesphysicaland cognitive performance. Med
SciSportsExerc. 2008;40:1841 -1851.
3. Holick, C. N., Smith, S. G., Giovannucci, E., andMichaud, D. S. Coffee, tea,
caffeinein take, BiomarkersPrev 2010;19:39 -47.
4. Huck, N. O., McBride, S. A., Kendall, A. P., Grugle, N. L., andKillgore, W. D. The effects
of modafinil, caffeine, anddextroamphetamine on judgments of simple versus complex
emotionalexpressionsfollowingsleepdeprivation. Int J Neurosci. 2008;118:487 -502.
5. Hudson, G. M., Green, J. M., Bishop, P. A., and Richardson, M. T. Effects of caffeine J
Strength.Cond.Res 2008;22:1950 -1957.
6. Jensen, M. B., Norager, C. B., Fenger -Gron, M., Weimann, A., Moller, N.,
MogensMadsen, R., andLaurberg, S. CaffeineSupplementationHad No Effect on
EnduranceCapacity J CaffeineRes 2011;1:109 -116.
7. Jeppesen, U., Loft, S., Poulsen, H. E., andBrsen, K. A caffeineinteractionstudy.
Pharmacogenetics 1996;6:213 -222.
8. Jodynis -Liebert, J., Flieger, J., Matuszewska, A., an dJuszczyk, J. Serumcaffeineratios as
a test. J.Clin.Pharmacol. 2004;44:338 -347
9. Kachroo, A., Irizarry, M. C., andSchwarzschild, M. A.
Caffeineprotectsagainstcombinedparaquatandmaneb -induceddopaminergic neuron
degeneration. Exp.Neurol. 2010;223:657 -661.
10. Kalmar, J. M. The influence of caffeine on voluntarymuscleactivation. Med
SciSportsExerc. 2005;37:2113 -2119.
11. Kaminsky, L. A., Martin, C. A., andWhaley, M. H. Caffeineconsumption.
J.SportsMed.Phys.Fitness 1998;38:53 -58.
12. Karacan, I., Thornby, J. I., Anch, M., Booth, G. H., Williams, R. L., andSalis, P. J.
Doseinducedbycoffeeandcaffeine. Clin PharmacolTher 1976;20:682 -689.
13. Kelly, S. P., Gomez -Ramirez, M., Montesi, J. L., andFoxe, J. J. L -theanineandcaffeine in
combinationaffecthumancognition as evidencedbyoscil latoryalpha –
bandactivityandattention task performance. J Nutr 2008;138:1572S -1577S.
14. Ker, K., Edwards, P. J., Felix, L. M., Blackhall, K., and Roberts, I. Caffeine for
theprevention. Cochrane.Database.Syst.Rev. 2010;:CD008508.

15. Killgore, W. D., Kamimori, G. H., andBalkin, T. J. Caffeineprotectsagainstincreasedrisk –
takingpropensityduring severe sleepdeprivation. J SleepRes 10 -14-2010
16. Lane, J. D. Caffeine, Glucose Metabolism, andType 2 Diabetes. J CaffeineRes 2011;1:23 –
28.
17. Lara, D. R. Caffeine, mental health, andpsychiatricdisorders. J Alzheimers.Dis. 2010;20
Suppl 1:S239 -S248.
18. Lee, C. L., Lin, J. C., andCheng, C. F. Effect of caffeineingestion. Eur.JAppl.Physiol
2011;111:1669 -1677
19. Lesk, V. E., Honey, T. E., and de Jager, C . A. The effect of recent consumption of
caffeine. CognDisord. 2009;27:322 -328.
20. Levy, M. andZylber -Katz, E. Caffeine metabolism andcoffee -attributedsleepdisturbances.
Clin PharmacolTher 1983;33:770 -775
21. Li-Neng, Y., Greenstadt, L., andShapiro, D. Effects of caffeine on bloodpressure:Across –
cultural comparison. Psychophysiology 1983;20
22. Liguori, A., Hughes, J. R., and Grass, J. A. Absorptionandsubjectiveeffects of
caffeinefromcoffee, cola andcapsules. PharmacolBiochem.Behav 1997;58:721 -726
23. Liu, W. H. and Chang , L. S. Caffeineinducesmatrix metalloproteinase -2 (MMP -2) and
MMP-9 down -regulation in humanleukemia U937 cells via Ca2+/ROS –
mediatedsuppression of ERK/c -fospathwayandactivation of p38 MAPK/c -junpathway. J
CellPhysiol 2010;224:775 -785.
24. Luebbe, A. M. Childa nd Adolescent AnxietySensitivity, PerceivedSubjectiveEffects of
CaffeineandCaffeineConsumption. J CaffeineRes 2011;1:213 -218.
25. Machado, M., Zovico, P. V. C., da Silvia, D. P., Pereira, L. N., Barreto, J. G., and Pereira,
R. Caffeinedoesnotincreaseresistance exercise -inducedmicrodamage. Journal of
ExerciseScience& Fitness 2008;6:115 -120.
26. Maia, L. and de Mendonca, A. DoescaffeineintakeprotectfromAlzheimer'sdisease?
Eur.J.Neurol. 2002;9:377 -382.
27. Massey, L. K. Caffeineandtheelderly. DrugsAging 1998;13:43 -50.
28. McNaughton, L. R., Lovell, R. J., Siegler, J., Midgley, A. W., Moore, L., and Bentley, D. J.
The effects of caffeineingestion. Int J SportsPhysiolPerform. 2008;3:157 -163.
29. Mortaz -Hedjiri, S., Yousefi -Nooraie, R., andAkbari -Kamrani, M. Caffeine for cognition
(Protocol). Cochrane.Database.Syst.Rev. 2007;2
30. Mueni, E., Opiyo, N., and English, M. Caffeine for the management .IntHealth
2009;1:190 -195.

31. Nehlig, A., Daval, J. L., andDebry, G. Caffeineandthe central nervoussystem:
mechanisms of action, biochemical, meta bolic andpsychostimulanteffects.
BrainRes.BrainRes.Rev. 1992;17:139 -170.
32. O'Rourke, M. P., O'Brien, B. J., Knez, W. L., andPaton, C. D. Caffeine J Sci Med Sport
2008;11:231 -233.
33. Olson, C. A., Thornton, J. A., Adam, G. E., andLieberman, H. R. Effects of 2
adenosineantagonists, quercetinandcaffeine, on vigilanceandmood. J Clin
Psychopharmacol. 2010;30:573 -578.
34. Osswald, H. andSchnermann, J. Methylxanthines. Handb.Exp.Pharmacol 2011;:391 -412
35. Porkka -Heiskanen, T. Methylxanthinesandsleep. Handb.Exp.Pharmacol 201 1:331 -348.
36. Quinlan, P., Lane, J., andAspinall, L. Effects of hot tea, coffeeandwateringestion on
physiologicalresponsesandmood: the role of caffeine, waterandbeveragetype.
Psychopharmacology (Berl) 1997;134:164 -173
37. Riedel, W., Hogervorst, E., Leboux, R., Verhey, F., van Praag, H., andJolles, J. Caffeine –
inducedmemoryimpairment in humans. Psychopharmacology (Berl) 1995;122:158 -168.
38. Schnackenberg, R. C. Caffeine as a substitute for Schedule II stimulants in
hyperkineticchildren. Am.J.Psychiatry 1973;130:796 -798
39. Shirlow, M. J. andMathers, C. D. A study of caffeineconsumptionandsymptoms;
indigestion, palpitations, tremor, headacheand insomnia. Int.J.Epidemiol. 1985;14:239 –
248.
40. Smit, H. J. Theobromineandthepharmacology of cocoa. Handb.Exp.Pharmacol
2011;(200):2 01-234
41. Smith, A. P. Caffeine at work. HumPsychopharmacol. 2005;20:441 -445.
42. Attwood, A., Terry, P., andHiggs, S. Conditionedeffects of caffeine on performance in
humans. PhysiolBehav 3 -3-2010;99:286 -293
43. Diamond, S. Caffeine as an analgesic adjuvant in thet reatment of headache.
CurrentTreatment&Research 1999;10:119 -125.