1 Boala cronică. de rinichi:.definiție Boala cronică.de rinichi (BCR)[1] este.definită drept prezența de “anomalii de structură sau funcție a… [307934]

1 Boala cronică. de rinichi:.definiție

Boala cronică.de rinichi (BCR)[1] este.definită drept prezența de “anomalii de structură sau funcție a rinichiului, prezente cel putin 3 luni, cu impact asupra stării de sănătate.” [anonimizat]fi [anonimizat]. Conform actualei definiții pentru diagnosticarea BCR trebuie evidențiată:

(1) scăderea ratei filtrării glomerulare (RFG) sub 90mL/min/1.73m2, cu afectare renală pe o perioadă mai mare de 3 luni

(2).scaderea RFG sub 60ml/min/1.73m2 pe o perioada de minim 3 luni

În cadrul noii defi niții și clasifi cări, [anonimizat] filtrare glomerulară înregistrat odată cu înaintarea în vârstă. Astfel, subiecții având un nivel al RFG ≥ 60 ml/min/1,73 mp , nu îndeplinesc criteriile de BCR în absența a [anonimizat]: albuminurie, [anonimizat],([anonimizat], acidoză) [anonimizat], anomalii ale investigațiilor imagistice renale,

. BCR este clasificată in 5 stadii cu mai multe substadii (stadiul 3a și 3b). În stadiile avansate al BCR corespunzator cu stadiile 3b, 4 și 5 funcționarea rinichilor este foarte mult redusă. În stradiul 5 al BCR (BCR stadiu terminal) afectarea renală duce la o scădere a RFG de sub 15ml/min, [anonimizat] a mai functiona eficient motiv pentru care devine necesară instituirea unei terapii de substitutie a functiei renale.

IMPACTUL BOLII RENALE CRONICE ASUPRA SĂNĂTĂȚII

Boala renală cronică are un mare potențial de afectare a starii de sănătate prin pierderea progresivă a [anonimizat].

Exista numeroase complicații asociate BRC: anemie, [anonimizat], hipertensiune; boala cardiovasculară (BCV); anxietatea și tulburările de comportament; calitatea vieții; supraviețuirea.

Exista o crestere a mortalitatii din cauza BCR. [anonimizat] o problemă importantă. Deteriorarea funcției renale este însoțită de tulburări mineral osoase asociate.bolii cronice de rinichi (TMO-BCR)), ce determina tulburări clinice specifice.

Consensul KDIGO din 2009 recomandă utilizarea unui nou concept nosologic [2] –“ tulburare mineral osoasa asociata bolii cronice de rinichi (TMO-BCR) care este o afectare sistemică a homeostaziei minerale și a metabolismului osos manifestată prin una sau o combinație din următoarele:

– [anonimizat], PTH sau ale metabolismului vitaminei D;

– [anonimizat], mineralizării, volumului, creșterii lineare sau ale calității osului;

– Calcificări la nivel vascular sau la nivelul țesuturilor moi. “

Fiecare element costitutiv al (TMO-BCR) este însoțit de o crestere importantă de morbiditate și mortalitate. S-a [anonimizat] [3].

2 [anonimizat], în mod frecvent este un proces fiziologic de fixare a [anonimizat]ibuind la creșterea solidității acestuia. Uneori are loc și calcificarea anormală, care se produce în țesuturile moi.

Calcifierea vasculară rezultă din depunerea patologică a calciului în sistemul vascular. Are o varietate de forme, incluzând calcifierea intimei și a mediei, precum si a valvelor aortice sau mitrale.

Calcificarea vasculară este asociată cu ateroscleroza, diabetul zaharat, anumite afecțiuni ereditare și boli de rinichi, în special BCR. Calcificarea vasculară este întâlnită frecvent în uremie fiind cauzată în mare parte de tulburarea metabolismului fosfocalcic și a terapiei folosite pentru combaterea lui. Pacienții cu calcificare vasculară prezintă un risc crescut pentru aparitia evenimentelor cardiovasculare adverse.

3 clasificarea calcificărilor vasculare

Intima

Stratul intim al peretelui vasului este compus în mod normal din celule endoteliale și o mică cantitate de țesut conjunctiv subendotelial. În ateroscleroză, intima devine foarte inflamată și îngroșată și apare calcificarea.

Calcificarea leziunilor este frecvența dar discontinua de-a lungul arterelor. Calcificarea intimei arteriale reprezintă ateroscleroza avansată determinată de necroza celulară, inflamație și depozite lipidice. Calcificarea intimei arteriale este frecventa la vârstnici, la diabetici, la cei cu calcificări carotidiene. Se asociază cu antecedente de fumat prelungit, cu valori crescute ale LDL și ale proteinei C reactive. În cazul pacientiilor cu BCR factoriiide risc ce pot duce la aparitia calcificărilor intimei arteriale includ, creșterea calcemiei, creșterea fosfatemiei și scăderea albuminei serice,.

Calcificarea intimei este un posibil răspuns de vindecare la depunerea anormală a lipidelor și produșilor de oxidare în spațiul subendotelial

Majoritatea calcificărilor carotidiene și femurale sunt intimale și sunt corelate cu factorii de risc aterosclerotici precum vârsta, creșterea probelor inflamatorii și al indicelui intima-medie.

Leziunile intimei avansează spre lumenul arterial și, odată cu progresia bolii, pot compromite fluxul sanguin, provocând ischemie și necroză tisulară. Evenimetele ischemice pot apărea și în vasele neobstruate când ruptura plăcii cauzează formare de trombi și ocluzie arterială. Împreună cu perturbarea metabolismului lipidic și inflamația, calcificarea este în general recunoscută ca și o parte integrală a procesului aterosclerotic, fiind întâlnită în 80-90% din leziunile ateromatoase.

Calcificările apar probabil pe tot parcursul dezvoltării plăcii, dar este cea mai pronunțată în leziunile mai mari, probabil mai mature. Conținutul de calciu al leziunilor aterosclerotice este mai crescut la pacienții ce efectuează dializă față de cel înregistrat la persoanele cu aceeași vârstă si cu funcție renală normală. Prezenta depozitelor de calciu rigide și friabile pot contribui la ruptura plăcii și ulterior la tromboza arterială dar mecanismele nu sunt încă pe deplin stabilite . Boală vasculară e frecventă la pacienții cu BCR , dar exista puține dovezi ca insuficiența renală per se ar putea agrava procesul aterosclerotic.

Media

Stratul medial al peretelui vasului este compus din celule musculare netede și din matricea extracelulară, bogată în elastină. Spre deosebire de localizarea difuză observată în calcifierea intimei, calcificarea mediei are loc preferențial de-a lungul laminei elastice, și este asociată cu diabetul, boli renale, hipertensiune arterială și osteoporoză. Calcificarea mediei are ca rezultat o rigidizare a peretelui arterei, cu creșterea consecutiva a tensiunii arteriale și cu un risc crescut al mortalității de cauză cardiovasculară[3].

. Clacificarea mediei arteriale este mai puțin ocluziva decât calcificarea intimala dar cauzează creșterea rigidității vasculare, hipertensiune sistolică, creșterea vitezei pulsului, hipertrofie ventirculara stânga și reducerea perfuziei coronariene în timpul diastolei. Calcifcarea mediei a fost mai des asociată cu durata hemodializei și cu absența istoricului clinic de boala cardiovasculară la începutul terapiei prin hemodializa.

Mai puțini pacienți cu calcificări ale mediei au prezentat și placi aterosclerotice în areterele mari comparativ cu pacienții cu calcificări arteriale intimale.

Calcificarea mediei (scleroza Mokenberg) este asociată cu

perturbări ale metabolismului fosfocalcic și a vitaminei D la pacienții cu BCR,

hipertrofie ventriculara stânga generate de creșterea încărcării ventricului stâng

Tulburări de ritm

Consecințele hemodinamice ale calcificării peretelui medial sau a sclerozei lui Monckeberg sunt destul de diferite de cele datorate calcificării aterosclerotice și sunt mai puțin studiate. Depunerea minerală se produce difuz în tunica medie, bogată în colagen elastic. Calcifierea peretelui medial mărește rigiditatea vasculară și reduce complianta vasculară, modificări care afectează negativ capacitatea circulației arteriale în a atenua presiunea arterială la fiecare sistolă ventriculară. Aceste modificări sunt, asociate de asemenea cu mortalitate cardiovasculara crescuta la pacienții supuși dializei.

Marimea calcificărilor mediei arteriale ale paciențior cu BCR dializati depășește cu mult pe cea a persoanelor din populația generală.

Deși, procesul de calcificare a peretelui medial este generalizat, el este cel mai frecvent întîlnit la nivelul vaselor extremităților inferioare.

Calcificarea valvulara

Calcificarea valvulară se referă la o afecțiune cu prezență de ecouri strălucitoare de peste 1 mm pe una sau mai multe cuspe ale valvei aortice, ale orificiului mitral sau a valvei mitrale[4].

Calcificarea inelară mitrală este întâlnită intr-un procent de 36% iar calcifierea valvei aortice se găsește la 28% dintre pacienții dializați[5] .

Calcificarea valvelor în BCR este frecvent asociată cu depunerea de calciu în miocard, aorta și arterele largi și medii incluzând artrele coronare.

Calcificarea valvulară poate duce, la disfuncția valvelor cardiace, native, cât și a valvelor bioprotetice. În valve, calcifierea prospectelor poate modifica proprietățile mecanice ale țesutului și poate duce la stenoză. Calcificarea valvelor este asociată în mod obișnuit cu îmbătrânirea și este cea mai frecventă patologie observată la nivelul valvelor native[6].

Valvele native bolnave sunt adesea înlocuite chirurgical cu valve mecanice sau bioprotetice. Valvele bioprotetice au proprietăți hemodinamice excelente și nu necesită administrarea indelungata de anticoagulante. Cu toate acestea, valvele bioprotetice prezintă o predispoziție crescuta la calcificare și pot necesita înlocuire după 5-10 ani. De fapt, calcifierea și contribuția sa la deteriorarea țesuturilor este modul principal de eșec al valvelor bioprotetice.

Calcificarea valvelor native și bioprotetice afectează funcția cardiacă datorită incapacității valvelor de a regla corect debitul.

Calcificarea valvelor este însă, asociată cu un risc cardiovascular crescut și mortalitate ridicata, chiar dacă pacientul este asimptomatic[7].

Pentru pacienții cu BCR mecanismele implicate în fiziopatologia calcificărilor valvulare sunt similare cu cele în care funcția renală este normală, dar BCR este asociată cu o dereglare a metabolismului osos, care poate induce un fenotip pro-calcifiant în vasele și valvele cardiace.

În general, pacienții dializați prezintă de obicei calcificări valvulare. Incidența și evoluția calcificărilor valvulare este crescută in paralel cu durata tratamentului de substituție a funcției renale. Pacienții cu calcificare valvulară prezintă creșterea masei ventricului stâng și a presiunii la nivelul arterei pulmonare, precum și scăderea fracției de ejecție a ventricului stâng. Calcificarea valvulară a fost asociată in plus cu creșterea rigidității peretelui arterial, cee ace genereaza ulterior creșterea post-sarcinii și hipertrofie ventriculară stângă. Acești parametrii au fost considerați markeri pentru scăderea funcției cardiace.

Calcificarea valvulară a fost asociată semnificativ cu calcifierea arterială periferică, cu ateroscleroza carotidiană, și cu calcifierea arterelor coronare[8]. De asemenea calcificările vasculare sunt frecvent asociate cu aritmii, accidente vasculare cerebrale, și cu creșterea mortalității atât de cauză generală cât și de cea cardiovasculara[9]. Evaluarea calcificărilor valvulare și a consecințelor pe care le generează a dus la stratificarea riscului, la modularea regimului de tratament, cu rezultate cuantificate prin întârzieri ale progresiei calcificărilor. Actualizarea ghidului de practică clinică KDIGO 2017[10] pentru tulburarea minerală și osoasă în BCR sugerează restricționarea administrării dozelor mari de chelatori de fosfați pe bază de calciu. Aceștia împreună cu calcitriolul sau analogii de vitamina D trebuie folosite într-un mod rezonabil, pentru a evita încărcarea crescută de calciu și controlul slab al produsului fosfo-calcic, cu scopul de a întârzia progresia calcificării cardiovasculare la pacienții dializați.

Calcificările valvelor aortice sunt frecvent asociate cu calcificările intimei sugerând contribuția unui mecanism aterosclerotic, spre deosebire de calcificarea inelului valvei mitrale care sunt cel mai des asociate cu calcificările mediei în care contribuția factorilor legați de metabolismul fosfocalcic este esențială.

.

Calcifilaxia

Calcifilaxia (arteriopatia uremică calcificata) este o situație cu repercursiuni asupra calității vieții pacienților cu BCR prin calcificarea subcutanată a vaselor mici determinând paniculita, ischemie tisulară, dermatonecroza, ulcerații și placi dureroase. Infecția și amputația sunt coplicatii ale acestei afectări ischemice. Locul de elecție este reprezentat de afectarea mușchilor lombari și ai membrelor inferioare. Singurul tratament dovedit este prevenția hipreparatiroidismului secundar precum și reducerea încărcării cu calciu a vaselor (prin administrare de sodium tiosulfat).

4 Fiziopatologia calcificărilor vasculare

Patogeneza calcificărilor vasculare este complexă și nu este în momentul da față pe deplin cunoscută.

Starea endoteliului a fost considerată centrul homeostaziei factorilor vasoactivi. Acești factori sunt foarte importanți pentru intelelegerea integrității celulare endoteliale, și de aceea disfuncția endoteliala se reflecta prin deprecierea capacității de vasodilatație a endoteliului. Perturbarea capacității endoteliului de a reacționa la disfuncția factorilor relaxanți poate evidentia o etapă precoce a aterosclerozei coronariene care precede dezvoltarea cardiopatiei ischemice.

Ateroscleroza.

O boală fibroproliferativa imunoinflamatorie cronică a artrelor mari și medii indusă de lipide

Celulele endoteliale, leucocitele și celulele musculare netede sunt principalii factori implicați în ateroscleroza

Activitatea celulară și umorala este responsabilă de destabilizarea plăcii și inițierea evenimentelor aterotrombotice

Calcificarea focală a plăcilor aterosclerotice este obișnuită, se accentuează cu vârsta și se datorează atât proceselor osteogenice active precum și celor pasive (necroza celulară).

Placa aterosclerotica apare la nivelul intimei. Calcificarea leziunilor este frecvența dar haotică, discontinuu dea lungul arterelor. Calcificarea intei arteriale reprezintă ateroscleroza avansată determinată de necroza celulară, inflamație și depozite lipidice. Plăcile și ocluzia determina îngustarea lumenului cu consecințe asupra fluxului sanguin, ischemie tisulară și necroză. Ruperea plăcilor poate determina formarea trombului cu ocluzia arterială și evenimente acute ischemice. Calcificarea intimei arteriale apare în special la vârstnici, precum și la cei cu istoric clinic de diabet, complicații aterosclerotice (calcificări carotidiene), antecedente de fumat prelungit, nivele crescute de LDL și creșterea valorilor serice ale proteinei C reactiva (PCR). Pentru bolnavii cu BCR riscurile specifice inducerii calcificărilor intimei arteriale includ creșterea fosfatului, scăderea albuminei, creșterea aportului de calciu, precum și durata istoricului terapiei prin dializă.

Majoritatea calcificarilor carotidiene și femurale sunt intimale și sunt corelate cu factorul de risc atrosclerotici precum vârsta, creșterea nivelelor de PCR, precum și a indicelui intima-medie.

CONCEPTE CHEIE Rezultatele recente par să indice că

1.  Calcifierea vasculară este întotdeauna asociată cu prezența plăcilor ateromatoase în marile artere și mai putin asociată cu tulburări ale metabolismului mineral. Acest lucru nu exclude faptul că tulburările metabolismului fosfo-calcic pot accelera calcificarile vasculare.

2. Mecanismele de pro-calcifiere și anti-calcifiere sunt deosebit de importante în fiziopatologia calcificării vasculare. Terapiile care au ca scop reducerea gradului de calcificare vasculară la pacienții care se afla în tratament de substituție a funcției renale trebuiesc orientate către încercarea de a reduce ateroscleroza, precum și restabilirea mecanismelor anti-calcifiere sau inhibarea mecanismelor de pro-calcifiere.

MECANISME DE CALCIFICARE VASCULARĂ

Calcificarea vasculară este un proces activ și reglementat care implică diferite mecanisme fiziopatologice care nu se exclud reciproc[11].

Ea se realizează atât prin precipitarea calciului și a fosforului cât și prin conversia celulelor musculare netede vasculare în celule cu funcție asemănătoare cu a osteoblastelor generînd intensificarea procesului de osificare.[12]

Procesul de calcificare vasculară se produce si prin creșterea în volum a matricei extracelulare predominant prin fibre de colagen ce inlocuiesc fibrele elastice precum și prin îngroșarea intimei si calcificarea lamelelor elastice. Proteinele care favorizează apariția calcificărilor vasculare sunt reprezentate de osteopontina, osteocalcina, precum și osteoprotegerina.

Proteinele legate de os, cum ar fi fosfataza alcalină, osteocalcina, osteopontina și veziculele matrice, au rolul de precipitrare a cristalelor minerale de hidroxiapatită, au fost toate observate în leziunile valvulare calcifiate. [13]

Calciu și fosfor

Modificările metabolismului mineral în general, precum și dereglarea metabolismului fosforului în particular a fost în mod comun considerat unul din principalele elemente în determinarea calcificărilor vasculare. Astfel calcificarea vasculară este parte componentă a procesului de osteodistrofie caracterizat prin calcificări extrascheletale ce afectează țesuturile moi ale pacienților cu BCR.

Tulburarea metabolismului calciului și fosforului este interpretată ca și un mecanism pasiv de calcifiere[14]. Nivelurile ridicate de calciu, fosfor și produs fosfocalcic care apar la pacienții cu BCR determină formarea și creșterea de grupuri de cristale de bioapatită.   Bioapatita este principala componentă minerală a oaselor.

Din cauză că hiperfosfatemia a fost principalul determinant al produsului crescut fosfo-calcic, Jono și colab.[15] au evaluat efectele hiperfosfatemiei per se asupra calcificărilor vasculare. Astfel o creștere ușoară a nivelului calciului seric (9.5-10,6 mg/dl), insotita de o dublare a concentrațiilor serice de fosfat a condus la creșterea produsului fosfo-calcic, cu dezvoltarea calcificărilor vasculare dar și la apariția osteoporozei, care aparent nu au fost în legătură cu malnutriția, metabolismul anormal al lipidelor, sau insuficiența renală cronică.

Studii în vitro au descoperit că atunci când VSMC a fost incubat cu concentraii mari de calciu sau fosfor, bioapatitele s-au acumulat în matricea extracelulară. Efecul a fost sinergic pentru ambele elemente[16]. Totusi, acesta nu este doar un proces precipitare pasivă a ionilor divalenți, ci mai degrabă o schimbare fenotipică a VSMC și reglarea în sus a genelor asociate frecvent cu diferentierea osoasă[17]. Efectele hiperfosfatemiei sunt mediate de un cotransporter fosfat dependent de sodiu. Nivelurile ridicate de fosfor stimulează încărcarea celulară, în timp ce nivelurile crescute de calciu cresc expresia ARNm Pit-1. Acest transportor favorizează acumularea fosforului în celule, care acționează ca un stimul pentru expresia genelor osteogene. Acest lucru determină secretia moleculelor minerale (vezicule matrice, proteine ​​care leagă calciul, fosfatază alcalină și matrice extracelulară bogată în colagen). Combinația acestor factori induce celula să se schimbe și să devină susceptibilă la calcifiere[18] (figura 1).

Figura 1. Modelul efectelor calciului și fosforului asupra mineralizării VSMC

Receptorul de vitamina D

Este prezent în multe sisteme celulare și în afara rolului său în homeostazia metabolismului fosfo-calcic, el exercita efecte și în bolile cardiovasculare, sistemul imunitar.

Deprecierea activării receptorului de vitamina D a fost implicată în disfuncția celulelor musculare netede și a endoteluilui, în ateroscleroza, în calcificarea accelerată și în hipertrofia cardiacă.

Deficitul de vitamina D exprimat prin scăderea serică a 25 hidroxi -vitD este înregistrat la 50% din populație și predomină la pacienții cu stadii avansate ale BCR. Factorii de risc asociați cu scăderea vitaminei D sunt hipertensiunea, crestrea nivelului de trigliceride serice, microalbuminuria și diabetul zaharat. În studiul Framimgam [19] incidenta evenimentelor cardiovasculare la subiecții fără istoric de afectiuni cardiovasculare a fost crescută când valorile serice ale 25 (OH) D au fost sub 10ng. Suplimentarea calciului și a vitaminei D efectuată într-un studiu observațional pe 7 ani nu a modificat riscul evenimentelor cardiovasculare reprezentate de accidente vasculare cerebrale, infarctul miocardic sau insuficienta cardiacă.[20]

Activatorii receptorului vitaminei D pot avea efect favorabil pe injuria aortică și în progresul calcificărilor având ca rezultat reducerea morbidității cardiovasculare la pacienții dializați. Mecanismele prin care vitamina D are efecte protectoare implică controlul citokinelor inflamatorii, a sistemului RAA precum și un efect direct asupra vascularizației capilare.[21]

Moartea celulară și apoptoza

Calcificarea vasculară este legată de apariția veziculelor matriceale cu conținut citoplasmatic și membrană celulară intactă (așa cum se întâmplă în dezvoltarea oaselor). Aceste vezicule sunt formate din celule în care începe mineralizarea, sau sunt rezultatul procesului de apoptoză celulară (corpuri apoptoice). Peretele pacienților uremici este deteriorat de procesele inflamatorii și de stresul oxidativ și, prin urmare se poate crede că există apoptoza celulară. Proudfoot și colab.[22] a arătat că apoptoza reglează calcifierea vasculară în vitro. Conform acestor autori, veziculele matrice sunt capabile să concentreze calciul în interior, iar cristale de bioapatită se formeaza la acest nivel.

Activatori ai calcifierii

Exista identificați un mare număr de factori uremici care pot fii capabili să inducă gene osteogene. Există studii care speculează că hiperfosfatemia și hipercalcemia caracteristică pacienților cu BCR stimulează calcificarea. VSMC bovin în prezența serului uremic crește expresia proteinelor cu rol în procesul de calcificare[23]. Principalele substanțe serice uremice care stimulează sau inhiba expresia moleculelor esențiale calcificării veziculare sunt enumerate în tabelul…

Proteinle care reglează calcificările vasculare.

Fosfataza alcalină

Fosfataza alcalină (ALP) este unul dintre markerii fenotipului osteoblastic și este considerat esențial în procesul de calcifiere vasculară. A fost detectată în calcificările vasculare și ale valvelor cardiace. ALP exprimat pe suprafața celulelor poate acționa asupra eliberatorilor de fosfați, eliberând fosfat anorganic. Citokinele inflamatorii și vitamina D induc reglarea și mineralizarea acesteia. [24]

Factorul core-core alfa 1

Factorul core-core alfa 1 (Cbfa1) este principalul regulator al diferențierii celulelor osoase. Șoarecii cu deficiență de Cbfa1 au probleme cu formarea cartilajelor și mineralizarea oaselor[25]. Acționează ca și un factor de transcripție care accelerează expresia genelor importante de linie osteoblastă, cum ar fi osteocalcin, osteopontin, ALP sau colagen de tip I. Expresia sa este supra-reglată de fosfat  și de toxinele uremice.

Proteine ​​morfogene osoase

Proteinele morfogene osoase (BMP) sunt un grup de cel puțin 30 de proteine ​​care își primesc numele de la proprietățile lor osteoinductive.

BMP2 este o proteină morfogenă osoasă puternică și expresia sa declanșează programe de reglementare transcripțională osteogenă în arborele arterial. BMP2 induce Msx2, precum și Cbfa1 în VSMC[26]. Msx2 este necesar pentru formarea oaselor intramembranoase și este esențial pentru diferențierea osteoblastului, formarea oaselor endocondrale și neovascularizarea. Ei au fost recunoscuți ca mediatori ai calcificării vasculare cu mult timp în urmă.

BMP-2a, care are o funcție puternică în diferențierea osteoblastelor, a fost găsită în plăcile aterosclerotice umane.

BMP2 și BMP4 sunt implicați în mineralizarea și inducerea inflamațieillocale, în timp ce BMP77încetinește calcificarea vasculară. BMP2 este exprimată în celule diferite în leziunile aterosclerotice, precum și în leziunile endoteliale și VSMC[27]. Efectul BMP2 asupra calcificării vasculare este inhibat de MGP.

Osteocalcina a fost găsită în plăcile aterosclerotice calcificate și zonele calcificate ale valvelor.. Studiile pentru clarificarea rolului osteocalcinei în calcificările vasculare au demonstrat faptul că nivelul ridicat de fosfat a crescut rata calcificărilor celulelor musculare netede aortice umane prin creșterea expresiei osteocalcinei și a Osf2/Cbfa-1. Aceste constatări sugerează o asociere directă între osteocalcina și calcificările ectopice[28].

Osteonectina a fost evidentiată atît în celulele endoteliale, cît si în celulele musculare netede vasculare și macrofage iar expresia sa este asociată cu depozitele de calciu-fosfat.

RANKL

RANKL (cunoscut și sub termenul de OPGL) este o proteină produsă de celulele de linie osteoblastă și celulele T activate. Această activare permite, printre altele, o exprimare crescută a mediatorilor inflamației. Promovează formarea, fuziunea, activarea, diferențierea și supraviețuirea osteoclastului, avind ca rezultat creșterea resorbției și pierderii osoase. RANKL, este modulată de mai multe citokine, glucocorticoizi și PTH[29].

Dovada definitivă a faptului că RANKL promovează în mod direct calcificarea vasculară a fost documentată în 2009, când unul dintre studiile a dovedit că RANKL crește direct calcifierea VSMC prin creșterea expresiei BMP4[30].

Inhibitori de calcifiere

În condiții normale, celulele vaselor de sânge exprimă molecule care inhibă mineralizarea. Pierderea expresiei lor, așa cum se întâmplă în BCR, provoacă ceea ce este cunoscut sub numele de „pierderea inhibiției naturale”, dând naștere la calcifiere spontană și mortalitate crescut. A fost întocmită o listă cu aceste molecule care inhibă calcificarea după analiza mutației la șoareci, și care cuprinde printre altele și:

Proteina Gla matricială

Proteina Gla Matrix (MGP) a fost primul inhibitor de calcifiere identificat. Este o proteină dependentă de vitamina K care este exprimată în mod constant în celulele VSMC și endoteliale ale vaselor de sânge normale, dar expresia acesteia este redusă mult în arterele calcifiate [31].

Fetuin A

Fetuina A este o glicoproteină serică care inhibă calcifierea vasculară ectopică. Este un puternic inhibitor al formării hidroxiapatitei, reducând formarea de cristale în soluții în vitro care conțin calciu și fosfor, fără a afecta cele care sunt deja formate[32] .

Osteopontina

Osteopontina (OPN) este o fosfoproteină care se găsește de obicei în țesutul mineralizat, cum ar fi oasele și dinții, și este implicată în reglarea mineralizării, deoarece inhibă creșterea cristalului de apatit[33]. Deși nu se găsește în arterele normale, unii autori au detectat expresia ei în plăci aterosclerotice și în valvele aortice calcifiate [34].

Osteoprotegerina

Osteoprotegerina (OPG) face parte din familia receptorilor factorilor de necroză tumorală care a fost identificat ca un regulator al resorbției osoase. OPG este sintetizat de multe țesuturi, inclusiv în sistemul cardiovascular, la nivelul plămânilor, rinichiului și a sistemului imunitar. În leziunile calcifiate avansate, OPG este întîlnit în jurul zonei calcifiate. S-a văzut că șoarecii cu deficiență de OPG dezvoltă osteoporoză severă și calcificare medială.[35]  OPG este un receptor pentru substanța care induce apoptoza legată de factorul de necroză tumorală [36] (TRAIL), Acesta se găsește în multe țesuturi diferite, incluzând VSMC și celule endoteliale. TRAIL a fost localizat și în leziunile aterosclerotice umane,

Rolul PTH-rP în calcificarea vasculară.

Hiperparatiroidismul secundar este caracterizat prin creșterea nivelului de hormon paratiroidian (PTH) și hiperplazia glandei paratiroide. Activarea receptorului PTH de către PTH determină scaderea tensiunii arteriale care ar putea duce la protecția împotriva calcificării vasculare [37]. Nivelurile constant crescute de PTH sunt asociate cu presiuni arteriale mai mari deoarece PTH stimulează direct sistemul reninangiotensină-aldosteron și sistemul nervos simpatic[38] . Hipertensiunea arterială rezultată poate induce disfuncția endotelială și poate promova calcifierea vasculară. Interesant, au fost raportate scăderi semnificative ale calcificărilor coronariene și ale carotidelor la pacienții cu BCR în urma paratiroidectomiei [39] .

5 Morfopatologia calcificărilor vasculare

Histologic, Ibels et al[40], în 1979, au evaluat arterele renale (n18) de indivizi supuși unui transplant renal, comparativ cu 25 de pacienți autopsiați la vârste similare și au descoperit ca pacienții cu dializa au avut o grosime intimă crescută (97% față de 38%), ingosarea concentrica a intimei (67% față de 17%), reducerea laminei elastice interne (83% față de 38%) și calcifierea mediei (58% față de 17%). În mod similar, calcifierea izolata sau multipla a arterelor iliace interne a fost mai crescuta la pacienții uremici comparativ cu pacienții de control (57% față de 7%), la fel ca și îngroșarea concentrică. Ejerblad a observat modificări similare în arterele radiale: Grosimea intimei și mediei a fost mai crescuta la pacienții dializați comparativ cu controalele, iar calcifierea a fost găsită în media arterială la 6 din 15 subiecți și intimă la 2 din 15 subiecți, dar la niciun subiect din lotul de control[41]. Astfel se pare că la pacientii dializați exista atât calcifierea intimei aterosclerotica, cât și calcifierea mediei arterelor elastice.

Exemplarele de biopsie demonstrează în mod obișnuit calcificarea în rândul arteriolelor de dimensiuni mici și mijlocii, care se însoțește de hiperplazie și fibroză intimală extinsă. Frecvent apare și un infiltrat inflamator mixt. Uneori pot fi găsite depuneri subcutanate de calciu cu paniculită și necroză grasă. Frecvent sunt evidențiați și microtrombii vasculari.

Afectarea laminei elastice reprezintă un aspect de remodelare a arterelor aterosclerotice. Lamina elastică internă este o membrană de elastina și fibre ce separa intima de medie. Îngroșarea membranei poate fi un efect compensator al creșterii plăcii sau al hemoragiei din placă și contribuie la îngroșarea intimei și scăderea lumenului arterelor coronariene.

Stratul arterial de elastină este adesea primul loc de formare a cristalelor de hidroxiapatită, iar acest lucru poate fi legat de asocierea sa cu lipidele. Se știe că elastina acționează ca un burete pentru acizii grași și are o afinitate ridicată pentru lipide, LDL și calciu[42]. Astfel, factorii patogeni implicați în aterogeneză sunt implicați de asemenea în procesul de calcificare arteriala. La nivelul valvelor lipidele se acumulează în zonele cu fibroză în care elastina devine deficitară. Valvele calificate conțin acumulări subendoteliale de lipoproteine ​​ApoB și Apo.

Elastina este cea mai abundentă proteină din pereții arterelor, care sunt supuse presiunii pulsative generate de contracția cardiacă. Elastina constituie 90% din fibre elastice și 10% din fibrinele și glicoproteinele asociate microfibrilelor.

Fazele inițiale de calcifiere par să fie legate de formarea unor depozite mici de calciu strâns asociate cu fibre elastice. În etapele ulterioare, depozitele de calciu par să crească între fibre și să conecteze structurile adiacente, ce pot duce la aplatizarea lamelelor elastice. Dezorganizarea rețelei de colagen a însoțit pierderea ondulării naturale a lamelelor elastice și s-a asociat cu creșterea conținutului de calciu. Zonele extrem de calcifiate au prezentat aspecte tipice ale depozitelor masive de minerale vasulul dobândind o formă tubulară [43].

Ateroscleroza

O boală fibroproliferativa imunoinflamatorie cronică a artrelor mari și medii indusă de lipide

Celulele endoteliale, leucocitele și celulele musculare netede sunt principalii factori implicați în ateroscleroza

Activitatea celulară și umorala este responsabilă de destabilizarea plăcii și inițierea evenimentelor aterotrombotice

Calcificarea focală a plăcilor aterosclerotice este obișnuită, se accentuează cu vârsta și se datorează atât proceselor osteogenice active precum și celor pasive.

Ateroscleroza se clasifică din punctdde vedere histologic, în funcțiedde gradul de fibroză și pierderea mediei[44], ca fiind ușoară, moderată sau severă. Orice grad poate avea placă calcificată suprapusă sau tromb.

Calcificare intimă vs. Calcifiere medială

Calcificarea peretelui vasului are loc în straturile intimale și mediale. Stratul intim al peretelui vasului este compus în mod normal din celule endoteliale și o cantitate mică de țesut conjunctiv subendotelial. În ateroscleroză, intima devine foarte inflamată și îngroșată și apare calcificarea. Calcificarea arterelor coronare este un excelent predictor al sarcinii aterosclerotice a plăcii și poate contribui la ruperea plăcii aterosclerotice. Sunt studii care sugereaza că cele mai calcifiate plăci pot fi totuși cele mai stabile.[45]

Stratul medial al peretelui vasului este compus din celule musculare netede și matrice extracelulara bogate în elastină. Calcificarea mediei, spre deosebire de localizarea difuză observată în calcifierea intimei, are loc preferențial de-a lungul laminei elastice, și este asociată cu diabetul zaharat, hipertensiune arterial, afecțiuni renale și osteoporoză. Rezultatul calcificării mediale este o rigidizare a peretelui arterei, cu creșterea ulterioară a tensiunii arteriale și cresterea riscului de mortalitate cardiovasculară.

6 Evaluarea calcificărilor vasculare

– Explorarea tulburărilor metabolismului fosfo-calcic

– Calciul

1. Calcemia poate fi exprimată în două moduri

calciu ionic, măsurat direct

calciu seric total

valori normale 9-11 mg%

– Fosfatul

se reparizeaza predominent (85%) în oase și dinți (500-700 g) – sub formă de cristale de hidroxiapatită

restul este întâlnit în țesuturile moi, predominant intracelular, doar 1% fiind extracellular. Concentrația serică normală a fosfatului este între 2,5-4,5 mg/dl (0,8-1,45 mmol/l).

– Parathormonul PTH

1. Parathormonul (PTH): este secretat de celulele principale ale celor 4 paratiroide, situate pe fața posterioară a glandei tiroide.

Secreția este stimulată de scăderea calcemiei. Fosfații acționează indirect formand un complex cu calciul, și astfel reducând calcemia.

Inhibarea secreției este determinată de creșterea calcemiei (> 10mg%), de acțiunea vitaminei D active și de FGF-23.

Efecte:

PTH determină atât hipercalcemie cât și hipofosfatemie prin mecanismele următoare:

la nivel intestinal: determina creșterea absorbției de calciu .

la nivel renal determina:

creșterea reabsorbției de calciu

creșterea excreției de fosfat

creșterea sintezei de calcitriol prin activarea 25(OH) 1α hidroxilazei

• la nivel osos determina:

creșterea numărului de osteoclaste (distrugerea osoasă) și osteoblaste (formarea osului)

creșterea eliberării de calciu din os, într-o primă etapă, urmând că ulterior, într-o a doua etapă, să crească resorbția osului mineralizat (remodelarea osoasă)

creșterea și eliberarea fosfatilor din os în lichidul extracelular .

– Fosfataza alcalină

Valorile crescute ale fosfatazei alkaline sunt, în general întâlnite în afecțiuni hepatice,

Situațiile în care fosfataza alcalină este crescută prin tulburarea metabolismului osos includ creșterea turnover-ului osos, prezenta hiperparatiroidismul primar sau a celui secundar. Situații precum existența de fracturi, sau în cazul prezentei metastazelor osoase pot determina creșteri ale fosfatazei alcaline.

Valorile crescute ale fosfatazei alcaline pot fi interpretate ca și un marker al turn-overului crescut osos după ce a fost exclusă afectarea hepatică.

Vitamina D

Vitamina D, deși este clasificată drept vitamină, funcționează ca și un hormon.

Colecalciferolul este transportat la nivelul ficatului, unde este hidroxilat rezultând 25-hidoxi-colecalciferolul (calcidiolul). A doua hidroxilare are loc sub acțiunea PTH la nivel renal, rezultând 1,25 dihidroxi-colecalciferol (calcitriol).

La niveluri serice scăzute de calciu și fosfor are loc creșterea sintezei de vitamină D stimulata de către PTH.

Tehnicile de dozare a vitaminei D sunt imunoenzimatice (ELISA) sau imunoradiometrice (RIA)

Deficitul de vitamină D contribuie atât în patogenia hiperparatiroidismului secundar, precum și în alte afecțiuni ca si diabetul zaharat tip 1[46], hipertensiunea arterială[47]. Bolile autoimmune, osteoporoza și cancerul au fost de asemenea asociate cu deficitul de vitamina D[48]

Valorile 25(OH) D mai mari de 75 nmol/l (30 ng/ml) sunt considerate normale.

Pentru valorile sub 30 nmol/l (12,5 ng/ml) se indica suplinetarea de colecalciferol și repetarea determinarii valorilor vitaminei D după 6 luni. Nu sunt stabilite indicații terapeutice ferme în favoarea administrării de vitamină D pentru valorile, între 30 și 75 nmol/l (12,5-30 ng/ml) [49].

– Determinarea factorilor favorizanti.

(PCR)

Inflamația a fost asociată cu progresia morfologică și clinică a bolii aterosclerotice.

Cresterea proteinei C-reactivă de înaltă sensibilitate (hs-CRP).este corelata cu nivelul progresiei leziunilor aterosclerotice carotidiene. Atât PCR de înaltă sensibilitate cât și tomografia spirală computerizată prin care se determina scorul de calciu al arterei coronare (CCS) sunt markeri valizi ai riscului cardiovascular[50]. Nu este încă demonstrat dacă hs-CRP este un marker al sarcinii aterosclerotice sau dacă reflectă un proces care duce la evenimente coronariene acute. Nivelul crescut de hs-CRP poate să nu fie legat strict de ateroscleroză, putind fi un marker al rupturii plăcii și al trombozei. Astfel, hs-CRP ar putea fi utilizată nu numai în identificarea mecanismelor care stau la baza inițierii sau progresiei aterosclerozei ci și ca marker precoce al apariției complicațiilor, Deoarece atît CCS cît și hs-CRP sunt asociate cu un risc cardiovascular crescut ele pot utilzate ca si invetigatii complementare și nu competitive în predicția riscului.[51]

Depunerea de calciu în leziunile aterosclerotice s-a dovedit a fi un proces activ similar cu formarea de spicule osoase. Prin urmare, calcifierea coronariană nu poate fi doar o consecință directă a aterogenezei, ci poate depinde de prezența determinanților specifici independenți de procesele centrale implicate în formarea plăcii [52]

Se pare că PCR nu are legătură cu existența și severitatea aterosclerozei calcifiate. Markerii inflamatori serologici sunt în principal o măsură a procesului de boală atero-inflamatorie și nu reprezintă un indice al întinderii plăcii aterosclerotice coronare[53].

Inflamația cronică la pacienții dializați este frcvent asociată cu dislipidemie, definită prin scăderea colesterolului total, a fractiuniilor (LDL și HDL) precum și prin creșterea nivelului trigliceridelor.[54] . Proprietățile antiinflamatorii și vasoprotectoare ale HDL-colesterolul se pierd odată cu scăderea valorilor sale fiind asociată cu risc crescut de mortalitate indusa de malnutriție și inflamație.

LIPIDELE

Lipidele neutre se acumulează în stratul sub-endotelial al arterelor. Ulterior, aceste lipide suferă o modificare non-enzimatică prin acțiunea fosfolipidelor oxidate. Aceste fosfolipide oxidate sunt cunoscute pentru inițierea calcificări în vitro prin mecanisme multiple. În cultura celulelor vasculare, lipidele oxidate induc mineralizare rapidă[55] .Ca dovadă a importanței lor, utilizarea serului deficitar de lipoproteine ​​în mediul de cultură a împiedicat formarea de noduli calcifiați în modelul în vitro de calcifiere a celulelor vasculare[56] .

Colesterolul este o componentă integrală a membranelor celulare și a veziculelor matriceale. Acestea sunt secretate de VSMC, osteoblaști și condrocite, la nivelul scheletului osos, cartilajelor și peretelui arterial[57] .

Cristalizarea colesterolului poate determina calcficarea plăcilor aterosclerotice. În acest fel administratrea tratamentului hipolipemiant poate reduce progresia calcificărilor vasculare și a evenimntelor cardiovasculare.

Asocierea nivelurilor serice de colesterol LDL cu calcifierea vasculară la pacienți este bine stabilită ea fiind mai puternică atunci când nivelurile medii de colesterol sunt integrate pe parcursul mai multor ani[58].

.

– Albuminele

Hipoalbuminemia (albumina serică <40 g/L) a fost utilizat ca markeri ai malnutriției[59] .

Hipoalbuminemia pacienților dializați ar putea deriva din incapacitatea mediată de inflamație a de a reduce rata catabolică fracționată de albumine în timpul restricției proteice. Nivelul hs-CRP s-a corelat cel mai bine cu malnutriția evaluată prin valoarea nivelului albuminei serice[60] . Dovezile actuale sugerează că malnutriția și inflamația sunt strâns legate si interacționează în pomovarea calcificării vasculare.

– Fierul

Datorită capacității sale de a accepta și dona cu ușurință electroni, fierul este în fruntea mai multor procese biologice. Totuși, această proprietate de a genera radicali liberi determina toxicitatea celulară și tisulară.

Deficiența de fier este frecvent întâlnită la pacienții dializați fiind explicată prin alterarea absorbției gastrointestinale, pierderi de sânge sau printr-o capacitate scăzută de mobilizare a fierului din depozitele sale, numită deficiență funcțională de fier.

Pacienții cu BCR prezintă o acumulare de fier în leziunile din placa aterosclerotică [61] .

Pe de altă parte supraîncărcarea de fier are unele relații cu mai multe complicații ce pot apărea în celulele musculare netede vasculare într-un proces numit arterioscleroza medială a lui Moenckeberg. Astfel celulele musculare netede aortice vasculare umane (HASMCs) sunt stimulate în geneza calcificării de adausul de fier și stimularea pro-inflamatorie a citokinei (TNF-alfa) [62] .

Feritina

Una dintre proteinele studiate pe larg în contextul metabolizărilor sistemice și celulare ale fierului este feritina. Clinicienii utilizează feritina serică pentru a monitoriza inflamația și depozitele de fier.

Feritina intracelulară este constituită din două subunități diferite (lanț greu și ușor) și joacă un rol imperativ în siguranța depozitelor de fier..

Feritina previne calcifierea mediată de fosfor și diferențierea osteoblastică a celulelor musculare netede umane; acest lucru se pare că se datorează lanțului greu al feritinei care are activitate de feroxidază. Asfel feritina devine un potențial inhibitor al activității osteoblastice .[63]

7 Metode imagistice de explorare a calcificariilor vasculare-

În practică contemporană, valoarea oricărui test imagistic este încadrată într-un context ierarhic, începând cu considerații tehnice și acuratețe diagnostice și culminând cu schimbări în terapie și rezultate îmbunătățite [64],[65].

A radiografia toracica standard

Evaluarea imagistică a calcificărilor aortice toracice poate oferi informații despre prognostic, diagnostic și management.

B Radiografia abdominala laterală

Explorarea radiologică standard reprezinta o metodă de evaluare semicantitativă a frecventei calcificărilor vasculare și diferenția parțial, pe cele mediale de calcificările intimei. Este folosita ca metoda standard de evaluare a tulburarilor mineral osoase associate BCR. În acest sens Adragao și col[66] utilizând radiografia.de bazin antero-posterioară pentru a evidenția calcificarea liniară a mediei, au propus unjscor de calcificare alkarterelor iliace și femurale.

Majoritatea studiilor s-au concentrat pe prezența calcificării arcului aortic, a calcificării coronariene sau a valvelor cardiace folosind radiografie toracică sau tomografie. AAC Calcificarea arterei aortice la pacienții cu HD cronică reflectă severitatea aterosclerozei și se corelează cu calcifierea evidențiată înalte locații [67]. Mai mult, această metodă este disponibilă pe scară largă și ieftină dar se poate efectua doar în centre cu dotare radiologică.

Scorurile de calcificare sunt calculatevpe baza unor radiografii planer de bazin, mâini bilateral sau kcoloană lombară de profil.

Scorul de calcificare aorticăxa fost calculat penbaza unor radiografii lombare de profil. Scorul se calculeazavprin însumarea punctelor atribuite calcificărilor pereților aortei abdominale de lalnivelul primelor patru vertebre lombare. Evidentierea calcificărilor aortice se coreleaza pozitiv cu un risc crescut al mortalitatii cardiovasculare la pacienții dializați [68].

Îmbunătățirea recomandărilor globale ale rezultatelor (KDIGO) recomandă efectuarea unei radiografii abdominale laterale pentru evaluarea VC la pacienții dializați [69]. Majoritatea studiilor folosind radiografia toracică sau tomografia au evidentiat prezența calcificării arcului aortic, a calcificării coronariene sau a valvelor cardiace.

Studii recente au raportat că 26–78% dintre pacienții dializați au prezentat grade diferite de calcifiere a arcului aortic pe radiografii simple și 34–60% au avut progresie după 1-5 ani de urmărire[70].

Puține studii au analizat efectele progresiei AAC evaluate prin radiografie lombară laterală la pacienții cu HD cronica. Deși o scanare CT este cea mai sensibilă și precisă tehnică pentru evaluarea VC [71] , este de presupus că această metodă semi-cantitativă oferă și sensibilitate și specificitate acceptabilă ca alternativă utilă la o scanare CT [72] . AAC la pacienții cu HD cronică reflectă severitatea aterosclerozei și se corelează cu calcificarea evidențiată în alte locații[73].  S-a dovedit că prezența VC este asociată cu supraviețuirea pacienților cu HD cronică, indiferent de metodele utilizate pentru evaluarea VC[75] .

C.CT, ANGIOCT

Următoarele două metode de imagistică sunt alternative promițătoare la radiografia convențională toracică pentru detectarea mai specifică a calcificării miocardice. Prima este radiografia toracică cu energie dublă, care poate recunoaște calcifierea miocardică care nu este vizibilă pe radiografia convențională toracică la 38% dintre pacienții cu hemodializă [76]. A doua metodă este CT-ul toracic cu doze ultra-mici, cu o expunere la radiații comparabilă cu cea din radiografia convențională toracică, care poate evalua cu exactitate nodulii pulmonari cu aceeași eficacitate ca o doză standard CT [77]. Utilitatea unui CT toracic în detectarea calcificării miocardice a fost demonstrată în toate cazurile[78],. Ambele metode au potențialul de a fi utilizate pentru depistarea calcificării miocardice la pacienții hemodializati din cauza efectelor adverse relativ puține datorate expunerii la radiații[79].

CT cu multidetector MDCT sau electrone beam CT-EBCT

Este o investigație CT specială care apreciază scorul de calciu coronarian reflectă calcificările din plăcile de aterom de la nivelul arterelor coronare prezicând afectarea vasculară mai bine decât vârsta, sexul și etnia. Cel mai folosit algoritm de calculare al scorului este metoda Agaston [80] calculat în funcție de densitatea și mărimea leziunilor și care se interpretează astfel:

– 0-10 risc scăzut

– 10-100 risc intermediar

> 100 indica progresia de la riscul intremediar la risic superior necesitând terapie agresivă

>400 risc maxim

Scorul de calciu este utilizat atât pentru diagnostic cât și pentru aprecierea riscului la pacienții coronarieni.

Scorul de calciu are valoare diagnostică chiar înainte de apariția primelor simptome sau semne de ischemie cardiac. Ghidurile actuale ACC/AHA [81] (AmericancCollege of Cardiology/American Heart Association) recomandă determinarea scorului de calciu și la paciențiinasimptomatici cu risc intermediar de coronaropatie pe baza scorului Framingham[82].

5. Ecografia transesofagiană și ecografia intravasculară

Calcificările sunt un semn precoce al bolii coronariane. Pe baza interpretării lor și a calculării scorului de calcificare coronariană se pot lua măsuri terapeutice înainte de apariția primelor semne de ischemie miocardică.

Metoda presupune o iradiere de 1-2 mSV mai mică decât în cazul coronarografiei și este utilă pentru precizarea diagnosticului și stabilirea indicațiilor terapeutice cu precădere pentru pacienții cu risc intermediar de infarct sau deces prin boala cardiovasculară. (scor Framingham 10-20% la 10 ani)

Utilitatea determinării scorului de calciu consta și în posibilitatea calculării vârstei arteriale pe baza studiului MESA [83] (mulți etnic study of arterosclerosis)

E. Ecocardiografia-

Caracteristicile, locația și riscurile asociate plăcilor aortice toracice au fost descrise cel mai frecvent cu ajutorul ecocardiografiei [84]. Comparativ cu CT, avantajele ecocardiografiei includ evitarea expunerii la radiații și posibilitatea îmbunătățită de localizare, ceea ce facilitează evaluarea mobilității plăcii. În plus, față de CT –ul fără substanță de contrast, ecocardiografia vizualizează mai ușor ateromul necalcificat față de cel calcificat.

– Parametrii directi-

Calcificarea aortei,

Calcificarea aortică toracică este cel mai frecvent descoperită ocazional, în timpul unei scanări a calciului în artera coronară sau cu ocazia evaluării unui eveniment embolic.

Ecocardiografia standard nu evidențiază întreaga aortă toracică. În ciuda acestor limitări, evaluarea ecocardiografică a ateromului aortic toracic a fost utilizată pentru a preciza sursa accidentului vascular cerebral[85] , pentru a evalua probabilitatea de boală coronariană concomitentă (CAD) și pentru a stratifica riscul pentru evenimente cardiovasculare [86].

Evaluarea scorului de calcificare are o valoare prognostică atunci când este asociat cu calcificări aortice, deoarece reflectă întinderea aterosclerozei. Evaluarea ecografică a calcificărilor poate ajuta la stratificarea riscurilor globale [87].

Calcificările valvulare

Calcificarea valvelor cardiace a fost definită ca “prezena ecourilor strălucitoare de peste 1 mm pe una sau mai multe cuspe ale valvei aortice, ale valvei mitrale sau ale inelului mitral” [88].

Gradul de calcifiere valvulară a fost cuantificat ca și usora (calcificare locală <3 mm), moderată (multiple pete de calciu> 3 mm) sau severă (calcificari extinse ale inelului valvelor, cuspii semilunari sau ambele)

Sensibilitatea detectării ecocardiografice a calcificării valvei sau inelului mitral și a calcificării valvei aortice a fost apreciată la 76% și, specificitatea variind între 89% la 94%[89].

Unele calcificari cardiace pot fi ratate, în funcție de unghiul de investigație al transducerului.

Valva aortica

Calcificarea valvulară în BCR este frecvent asociată cu depunerea de calciu în miocard, aorta, arterele mari și medii precum și la nivelul artrelor coronare.

Cu ajutorul ecocardiografiei se poate calcula gradientul transaortic, determina suprafața orificiului aortic și a fracției de ejecție. Cu ajutorul Doppler-ului se poate determina viteza transvalvulara. În aprecierea vitezelor și suprafeței orificiului aortic este necesară măsurarea interdialitica a acestor parametrii dat fiind faptul că valoarea suprafeței valvulare calculate poate varia cu până la 130%, dar nu mai mult de 0,14 cm2 în funcție de încărcarea volemica. Calcificarea valvulară aortica nu este numai consecința îmbătrânirii naturale și a tulburărilor metabolismuilui fosfocalcic, ci poate fi determinată și de inflamație, corespunzător cu cea intalnită în ateroscleroză [90]. Deoarece nu se poate exclude o boală coronariană în cazul stenozelor aortice severe este necesară efectuarea coronografiei, întrucât, atât afectarea valvulară cât și coronariana poate necesita corecție chirurgicală.

Calcificarea valvulară este mai des întâlnită în cazul pacientiilor dializați ce nu respecta dieta sau restricția hidrică.

Calcificarea inelară mitrală este evidențiata la 36% iar calcifierea valvei aortice este întâlnită la 28% din pacienții dializați [91].

Determinarea ecocardiografica a gradului de stenoza valvulară aortica și/sau a refluxului nu are numai importanța clinică dar și în aprecierea riscului de mortalitate și sau a evenimentelor cardiovasculare critice [92].

Valva mitrala

Calcificarea inelului mitral se vede cu ușurință prin ecocardiografie, apărând ca o regiune ecodensă strălucitoare adiacentă canelurii atrioventriculare posterioare. Calcificarea inelară mitrală (MAC) este un proces degenerativ cronic al inelului valvei mitrale.

Valva mitrală și inelul mitral anulus are o formă tridimensională complexă. Inelul este o formațiune în formă de C a scheletului fibros situate la baza ventriculului stâng,. În sistolă, contracția anulară mitrală normală se desfășoară de-a lungul planului anteroposteriorccu o reducere a zonei transversale inelare. Ecocardiografia efectuată la pacienții dializați cu MAC au arătat o pierdere relativă a mișcării sistolice inelare[93].

Calcificarea inelară mitrală – MAC este caracterizată prin depunerea progresivă a calciului de-a lungul și sub inelul valvei mitrale [94]. MAC, în general, urmărește forma C a orificiului mitral asfel încât valva anterioara este mai puțin afectată. Ruperea comisurilor mitrale și a cuspei anteriore distinge MAC de boala mitrală reumatică.

Calcificatrea endomiocardica

Calcificările cardiace sunt frecvent întâlnite în studiile imagistice. Aceste calcificări sunt clasificate în distrofice (când apar în miocardul anterior neviabil) și metastatice (în miocardul anterior sănătos). Primele apar cu frecvența crescută și sunt localizate în miocardul anterior infarctizat sau asupra căruia a existat un injuriu chirurgical. Calcificarea miocardică distrofică este frecvent cauzată de deteriorarea țesuturilor locale și necroza celulară indiferent de nivelurile de calciu seric [95].

Calcificările metastatice frecvent întâlnite la pacienții dializați sunt legate de prezența hipercalcemiei, hiperfosfatemiei, și a creșterii produsului fosfo-calcic, hiperparatiroidism, hipervitaminoză D. Ele pot fi cauza unor aritmii atriale și ventriculare complexe, evenimente coronariene, insuficiență cardiacă și chiar moarte [96]..

Ecocardiografia evidențiază hipokinezie difuză severă, cu scăderea fracției de ejecție și calcifiere miocardică cu ecogenitate ridicată. Insuficiența cardiacă este des asociată cu calcificarea miocardică metastatică.

– Parametrii indirecti-

Masa ventricului stâng

Masa ventricului stang (MVS) este proporțională cu dimensiunea corpului fiind indexata cu valoarea suprafeței corporale.

Masa ventriculară stângă este calculată cu ajutorul ecuației Devereux (LV Mass = 0,8*(1,04 [{LV diametrul interior + septal grosimea peretelui + grosimea peretelui posterior)3- LV diametru interior3}]+0.6g)

Pentru ecografele moderne acest parametru este calculat automat din softul aparatului.

. Valorile de referință pentru MVS sunt definite ca 125 g/m2, Silberberg et al.[97] pe cînd în studiul Framingham[82] a fost definită ca (132 g/m 2pentru masculi și 100 g/m 2pentru femei). În ciuda dispersiei valorilor de referință, studiile au evidențiat un prognostic nefavorabil asociat cu creșterea MVS [98].

Pacienții hemodializati prezintă variații mari ale suprafeței corporale în funcție de modificările volemice sau nutriționale din cauza carora s-a luat în considerare o indexare a MVS legată de înălțime (înălțime la puterea 2,7)[99] aceasta având o valoare pedictivă ușor superioară în evaluarea mortalitatii generale și cardiovasculare [100].

Evoluția MVS la persoanele cu BCR este predictivă pentru evenimentele cardiovasculare, independent de valorile bazale ale MVS [101] .

Modificările indicelui de MVS reprezintă un factor predictor mai impotant pentru estimaea riscului de mortalitate și complicații cardiovasculare decât MVS în sine, motiv pentru care evaluarea ecocardiografică periodică poate fi utilă în practică clinică.

Disfuncția VS ;

Fracția de ejecție(FE) se calculează conform formulei

FE: (telediastolic volum – debit sistolic)/EDV x 100%. Normal FE definită ca >50%

Prevalența disfuncției sistolice a venticolului stang variază de la 15 la 28% la pacienții aflați în dializă [102],[103]. Disfuncția sistolică este generată multifactorial fiind implicată anemia, cardiopatia ischemică și suprasolicitarea de volum frecvent întîlnită la dializați. Disfuncția sistolică a ventricului stâng este un indicator puternic al prognosticului nefavorabil la pacienții cu HD [104].

Analiza funcției sistolice prin ecocardiogramă se realizează de obicei prin metode de evaluare a fazei de ejecție, cuantificabila prin fracția de scurtare și fracția de ejecție. Metoda ecografica poate supraestima funcția sistolică la pacienții cu HVS. Exista și pacienți cu performanța sistolică mai mica, dar cu o fracție de ejecție normală la care se aplică alte metode de apreciere a performantei cardiace. În ciuda acestor observații, disfuncția sistolică a venticului stâng este independent asociată cu evenimente cardiovasculare fatale și non-fatale Efectul advers al disfuncției sistolice este independent de MVS, aceste modificări interacționând în predicția rezultatului cardiovascular, cu un risc maxim la pacienții cu o asociere a ambelor[105].

Mortalitatea pacienților cu FE conservată se menține la nivelui ridicate. Aceasta poate fi explicată prin existența a trei tipare de contarctilitate diferită în cazul HVS, logitudinal, radial și circumferential, tipare ce pot fi definite prin Ecocardiografia Doppler[106].

Disfuncția diastolică a ventriculului stâng

Disfuncția diastolică se caracterizează prin alterări ale relaxării ventriculare și ale compliantei, determinind frecvent în stadii mai avansate o creștere compensatorie a presiunii de umplere. Ultimul fenomen este de obicei responsabil pentru manifestarea insuficienței cardiace, indiferent de cauza subjacentă.

Disfuncția diastolică este legată de fibroza și de calcificările miocardice fiind asociată cu vârsta, hipertensiunea, diabetul zaharat, HVS, boala coronariană.

Prevalența disfuncției diastolice la bolnavii cu BCR și HVS variază de la 50 la 65%[107].

Cu toate că modificările umplerii ventricului stang sunt frecvent detectate la pacienții dializați impactul lor prognostic nu este bine definit.

Disfuncția diastolică determina o reducere a compliantei și afectează relaxarea ventriculului stâng, crescând presiunea de umplere ventriculară cu consecințe asupra presiunii din atriul stâng. Pacienții cu disfuncie diastolica pot fi extrem de sensibili la fluctuațiile volumului ventricular. O creștere minimă a volemiei poate provoca congestie pulmonară, în timp ce o ușoară hipovolaemia poate cauza hipotensiuni intradialitice severe[108].

– Hipertrofia VS, dilatația VS

Hipertrofia vetriculara stanga (HVS) este frecvența în BCR și se asociază cu un prognostic clar nefavorabil. Incidența HVS crește cu o scădere progresivă ratei de fitrare glomerulare. (RFG)

Prevalența HVS variază între 16 și 31% la persoanele cu BCR și RFG> 30 ml/min, crește până la 60–75% la cei la care se inițiază terapia de substituție renală și ajunge la 70–90% la pacienții dependenți de dializă [109]. În acest din urmă grup HVS este mai frecvent la vârstnici și diabetici [101].

Reducerea gradului de HVS se poate realiza prin echilibrare volemica stabilizare tensională și controlul anemiei [110].

Ameliorarea MVS și a funcției sistolice la un an de la inițierea dializei au fost asociate cu rate de reducere a insuficienței cardiace, dar nu și cu scăderea ratei evenimentelor cardiace ischemice și a decesului [101].

– Ecografia carotidiană

– Ecografia vasculară (Doppler),este o metodă specială ultrasonografica care decelează morfologia și nivelul fluxului sanguin din vase, utilizând o sondă specială de 7 MHz

Determinarea IMT,

IMT reprezintă “grosimea cumulată a intimei și mediei arteriale măsurate la nivelul arterei carotide comune, la nivelul peretelui posterior la o distanță de aproximativ 10 mm înainte de bifurcația carotidiană” [111]. Măsurătoarea se efectuează pe o imagine ultrasonografică a axului carotidian, în modul B, în secțiune longitudinală. Aprecierea ecografica a indexului intima-medie corespunde cu grosimile reale determinate din analiza anatomică și histologică. Este un indice care se determină obigatoriu în timpul examinării ultrasonografice Doppler a arterelor cervico-cerebrale. Creșterea indicelui de grosime intimă-medie este un semn precoce al afectării vasculare din ateroscleroză, fiind determinat de hipertrofia fibrocelulară și hiperplazia fibrelor musculare netede din media arterelor carotide.

Diverse condiții fiziologice și patologice asociază modificări ale straturilor arteriale care pot fi evidențiate și analizate în termeni de modificări ale IMT. Clinic, se măsoară IMT la nivelul carotidei comune.

Protocol pentru obținerea și analizarea imaginilor pentru a determina IMT carotidian

Pentru interpretaea corectă a rezultatelor trebuie obținută o secvență de imagini ale carotidei comune distale și a bulbului carotidian cu un model de linie dublă bine definit. IMT carotidian trebuie măsurat bilateral în carotida distală comună (1cm proximal de bulbul) pe un segment de lungime de minim de 10 mm. Peretele anterior nu este întotdeauna vizualizat bine (din motive de tehnică ultrasonografică), motiv pentu care se recomandă măsurarea IMT carotidian la nivelul peretelui posterior;

Determinarea IMT carotidian se efectuează în momentul cu diametrul diastolic mai mic, folosind ca indicator de timp EKG determinat simultan ecografia (Figura 1).

Pentru determinarea IMT carotidian mediu se recomandă utilizarea unui software specific de detectare a marginilor, inclus în prezent în pachetele de analiză Doppler. Utilizarea software- ului crește reproductibilitatea, scurtează timpii de măsurare si reduce erorile de măsurare induse de examinator.

Deși IMT obținut în carotida internă și bulb are o valoare predictivă ridicată, utilizarea sa este limitată, deoarece procentul de subiecți la care poate fi măsurat în această locație este mic. (9% față de 51% la carotida comună)

IMT carotidian: valori de referință

Valorile de referință ale IMT-ului carotidian au fost publicate pentru diferite populații de copii, adolescenți și adulți.

Compararea valorii IMT carotidian a unui pacient cu cea a populației de referință este utilă în definirea riscului cardiovascular[112].Societatea Europeanăgde Cardiologie recomandă ca o valoare 0,9 mm[113] să fie considerată un indicator al unui risc cardiovascular înalt[114].

Interpretarea valorilor grosimii intimă-medie: – între 0,4 și 0,6 mm = normal la copii și tineri

între 0,6 și 0,9 mm = valori acceptabile la adulți

între 0,9 și 1,5 = valori patologice, ateroscleroză ușoară și moderată

peste 1,5 mm = placa de aterom, se impune tratament de specialitate[115].

Schematic, creșterea IMTC are două forme de prezentare:

A) îngroșare arterială difuza sau

B) creștere focală cu un sector parietal specific.

O creștere a IMTC difuză poate fi interpretată ca și aterosclerotica sau adaptativa în funcție de afectunile cu implicare hemodinamică, fără posibilitatea de a face distinctia între ele, semnificația acesteia trebuie analizată în context indiferent de cauza creșterii, nivelurile ridicate de IMTC asociindu-se cu creșterea riscului cardiovascular.[116].

O creștere focală a IMTC peste un anumit nivel (absolut sau relativ) poate fi numită placă de aterom, și apoi considerată sinonimă (definind în același timp prezența) aterosclerozei.

Conform raportului de consens CIMT Mannheim, echografic, o placă de aterom carotidiana este definită ca o structură care: 1) invadează peretele arterial >0,5 mm; 2) are >50% mai mult CIMȚ decât peretele vecin; 3) prezintă un CIMȚ >1,5 mm[117].

În afara efectului mecanic de reducere a lumenului arterial, plăcile de aterom pot fi și locul de formare și ulterior de embolizare al unui tromb prin fenomenul de instabilitate a plăcii cu fisurarea și ruperea acesteia mai ales în cazul plăcilor vechi calcificate și rigide.

Infarctul miocardic, accidentul vascular cerebral sau alte forme de ischemie acută apar și prin contribuția efectului de disfuncție endotelială caracterizată prin scăderea secreției de oxid nitric, cu repercusiuni asupra tonusului vascular local și creșterea agregabilității și aderenței trombocitare.

Când se identifica o structură compatibilă cu o placă, trebuie verificat dacă acesta îndeplinește criteriile de definiție. Placa definită (minim) trebuie inregistrata prin identificarea următorilor parametrii: existența, locația, principalele caracteristici geometrice și de suprafață și semnificație hemodinamică[118].

– Determinarea plăcilor carotidiene moi, determinarea stenozelor carotidiene

Plăcile hipoeccogene constau dintr-un capac ecogenic fibros subțire care stă la baza unei matrice lipidice cu conținut ridicat de macrofage și, uneori, cu zone hemoragice. Când capacul este mai subțire de 5-10 μ, este posibil să nu poată fii detectat ecografic.

Plăcile ecogene sunt formate din țesut fibros dens, ecogenitatea acestora fiind determinată de cantitatea de colagen. Prezența calcificărilor are ca rezultat ecouri în zonele corespunzătoare cu apariția conurilor de umbra postrioare[119] .

Au fost propuse mai multe clasificări pentru a grupa plăcile carotidiene în funcție de aspectul lor ecografic.

Plăcile hipoecogene și eterogene sunt descrise drept leziunile cele mai vulnerabile, predispuse la rupere fiind asociate cu simptome neurologice precum și cu.un risc crescut de apariție a unor accidente vasculare cerebrale ischemice [120]. Într-o populație generală, raportul pacienților cu plăci hipoecogene corespunzator celor cu plăci ecogene este de aproximativ unu la doi [121].

Plăcile hipoecogene domină la paciențiiVcu boală carotidiana simptomatică, în timp ce pacienții asimptomatici au de obicei plăci ecogene [122]. Trebuie menționat, totuși, că plăcile carotide sunt structuri dinamice care isi modifica compozitia in timp. Pacienții cu simptome recente au mai multe șanse să aibă plăci hipoecogene.

În comparație cu plăcile care provoacă stenoză luminală severă, plăcile vulnerabile pot provoca stenoză relativ minoră, deși prezintă în mai multe cazuri de ruptură și/sau tromboză. Astfel de plăci instabile și vulnerabile pot fi asociate cu remodelarea exterioară a vasului fiind asociate cu un risc cardio-vascular mai crescut în comparație cu pacienții anterior simptomatici.[123].

Reducerea componentei lipidice și inflamația în plăcile aterosclerotice poate contribui la reducerea riscului de rupere a plăcii[124].

Determinarea rigidității vasculare

Pentru pacienții cu BCR determinarea rigidității arteriale a devenit o investigație utilă care și-a dovedit utilitatea în aprecierea riscului cardiovascular.

Rigiditatea arterială reprezintă suma modificărilor structurale, biochimice,Hmecanice și presionalecale peretelui arterial. Prin analiza undei de puls pot fi apreciate consecințele modificării rigidității arteriale.

Pulsul periferic rezultă dintr-o undă de presiune consecutivă contracției ventricului stâng. Această undă de presiune este dependentă de contractilitatea ventricului stâng, de vâscozitatea sângelui, și de mărimea și elasticitatea arterelor. Unda de presiune se propaga în timpul sistolei până când ajunge în zone cu flux turbulent sau stagnant, moment în care unda este reflectată retrograd. Amploarea undei reflectate este influențată de mai mulți factori hemodinamici, inclusiv rigiditatea arterială și distanța fizică până la locurile periferice de reflecție. În acest mod, creșterile undelor antero și retrograde determina amplitudinea undei pulsului și creșterea tensiunii sistolice.

Unda de presiune din vasul de sânge este suma undelor anterograde și celor reflectate.

Unda reflectată, ar trebui să revină fiziologic în totalitate în circulația centrală în timpul diastolei precoce și să marească fluxul sanguin coronarian. Este cazul persoanelor cu artere elastice.Spre deosebire de acestea, la persoanele cu artere mai rigide, cea mai mare parte undei reflectate revine precoce în aorta, în timpul sistolei târzii, crescând astfel travaliul ventricului stang și scăzând presiunea de perfuzie coronariană. Acest lucru poate fi important, deoarece miocardul pare a fi deosebit de vulnerabil la încărcarea sistolică târzie. Suprasarcina sistolică târzie determina o hipertrofie și fibroză mai mare comparativ cu încărcarea sistolică timpurie, independent de valoarea ei absolută.

Complianța, distensibilitatea și elasticitatea peretelui aortic precum și rezistenta vasculara periferica sunt factori care determină aspectul undei de puls.

Pe măsură ce unda de presiune se propaga spre periferie, presiunea sistolică cât și presiunea pulsului cresc semnificativ, în timp ce presiunile medii scad ușor(~ 2 mmHg) din cauza amortizării vâscoase[125].Valorile tensiunii arteriale determinate la nivelul membrului superior sunt astfel mai mari decât cele înregistrate la nivelul aortei[126] Încărcarea presională a arterelor centrale este mai scăzută astfel față de cele periferice, reducând la minimum postsarcina [127].Scăderea amplitudinii presiunii pulsului se inregistrează în paralel cu îmbătrinirea.. Hipertensiunea[128], diabetul zaharat[129] și hipercolesterolemia[130] pot de asemenea determina reduceri ale presiunii pulsului.

Cel mai important parametru măsurabil ce oferă informații asupra structurii și funcționalității peretelui arterial este viteza undei de puls (PWV). Este demonstrat a fi un indice fidel al rigidității peretelui arterial. Alt parametru care reflectă capacitatea efectivă de dilatare arteriolară și rezistența vasculară periferică.este reprezentat de indicele de augmentare

` Rigiditatea arterială este unul din cei mai importanți factori independenți predictivi pentruxevenimentele cardiovasculare din BCR. Rigiditatea arterială integrează impactul cumulativ al factorilor genetici șikjepigenetici, al factorilor de mediu și stiljde viață precum șiaal celor de risc cardiovascular asupra peretelui arterial în timp. Acest lucru are semnificație prin prisma evaluării riscurilor –care la un moment dat pot fluctua în timp iar măsurarea lor, înregistrată în momentul evaluării, poate fi, lipsită de încredere și nu reflectă impactul lor real asupra peretelui arterial morbidității și mortalității cardiovasculare.

– PWV-metodologie, semnificație

.

Unda pulsului rezulta din sumația undei incidente rezultată în urma contracției ventricului stâng și a undei reflectate din zonele de ramificație de la periferia arborelul arterial. PWV reprezintă viteza de propagare a undei pulsului. Aceasta viteza este influentată in principal de elasticitatea perețiilor aortei.

PWV poate fi vizualizat matematic sau pragmatic.

În sens matematic, a fost calculată o formulă numită ecuația Moens-Korteweg [131] care raportează PWV la o funcție,de modul elastic, vâscozitate și diametrul vasului în acest mod: unde V este viteza undei, E este modulul elastic al lui Young în direcția circumferențială (acest modul este un raport dintre tensiune/încordare, adică o modalitate de a reprezenta efectele forței asupra formei ), h este peretele grosime, ρ este densitatea fluidului, iar R este raza vasului [132].

În abordarea clinică, viteza reprezintă rapiditatea cu care unda pulsului parcurge o distanță specificată a sistemului arterial.

Valoarea considerata normalăga PWV măsurat la nivelulbaortei este între 5 – 15 m/sec. Au fost raportate o varietate de polimorfisme genetice care influențează PWV, datorate în principal leziunilor structurale ale peretelui aortic

Aorta proximala, conțin proporții relativ mai mari de elastină în comparație cu colagenul și ca urmare viteza este mai scăzută. Pe măsură ce se progresează distal, acest raport se modifică, colagenul înlocuind elastina din peretele arterial. Acest lucru se produce odată cu inaintarea în vârsta și cu aparitia unor comorbidități precum hipertensiunea arterială și diabetul zaharat.

Anii de stres pulsatil ciclic duc la fragmentarea elementelor vasculare de elastină și la acumularea de colagen cu pierderea întinderii și creșterea rigidității reflectată de o creștere constantă a presiunii sistolice. Creșterea PWV este un predictor foarte important al mortalității cardiovasculare, in special la nivelul populației asimptomatice.

Procesul de calcificare vasculară joacă un rol substanțial în rigiditatea aortei [133] pacienților dializați. Calcificarea aortică este favorizată de rată scăzută a filtrării glomerulare, de administrarea de vitamina D și a chelatorilor cu săruri de calciu [134]. Calcificările aortice, după cum se evidențiază pe radiografiile lombare laterale, sunt direct legate de PWV aortic.

Rigiditatea arterială poate fi exprimată indirect printr-un indicator denumit indicele de augmentare (Aix). Presiunea ce se execită asupra peretelui arterial este formată dintr-o undă directă determinată dehexpulzia sângelui în sistolă (P1) șilo undă reflectată retrodrad (P2) din arborele arterial. Creșterea rezistenței periferice generează creșterea implicită a presiunii undei directe datorate creșterii presiunii undei reflectate. Indicele de augmentație (Aix) se calculează conform formulei: Aix=P2P1/PPx1/100 (unde PP reprezintă presiunea pulsului). AIx este dependentă de presiunea arterială medie și se corelează invers cu frecvența cardiacă și înălțimea corpului. El oferă informații asupra capacității de dilatare reală a arteriolelor și asupra stării lor funcționale.. Indicele de augmentare este un indicator important al disfuncției endoteliale fiind corelat cu riscul cardiovascular.

Măsurarea indicelui de augmentare.

Presiunea sistolică centrala (SBPAo)ueste presiunea arterială sistolică măsurată la niveluljradacinii aortei. Ea diferă de presiuneakmăsurată în periferie, datoritărreflexiei undelor și aiinfluenței rigidității arteriale.

SBP în aortă este determinată în mare parte de viteza undei de întoarcere, precum și de amplitudinea (înălțimea în mmHg) undei reflectate. Este de asemenea influențată de distanța la care se produce reflecția și de modelul de ejecție ventriculară. Pe măsură ce rigiditatea crește efectul major al undei de întoarcere se schimbă de la diastolă precoce spre sistolă târzie, rezultatul fiind o postsarcina crescută.

Măsurarea presiunii sistolice centrale își dovedește utilitatea în identificarea și managementul riscului pacienților asimptomatici.

La pacienții dializați creșterea presiunii sistolice centrale este frecvent întâlnită, chiar și la cei cu tensiunea masurata la nivel brahial normală. Apariția accidentelor vasculare cerebrale și a sindroamelor coronariene acute este puternic corelată cu creșterea presiunii sistolice centrale.
Medicația care detemina scăderea presiunii sistolice centrale poate reduce riscul cardiovascular,.

Metode de determinare a rigidității arteriale

Rigiditatea arterială sistemică este estimată pe baza unor modele matematice hemodinamice, ea nefiind măsurabila direct. Rigiditatea arterială locală sau regională poate fi însă determinată direct, în diverse locuri accesibile de-a lungul sistemului arterial. Se înregistrează prin metode noninvazive parametrii dovediți a fi în strânsă legătură cu rigiditatea arterială.

Determinarea velocității undei pulsului (PWV)

Măsurarea neinvazivă a rigidității arteriale se încadrează, de obicei, într-una din cele trei categorii:

Dispozitive care măsoară PWV

Dispozitive care măsoară elasticitatea arterială

Aparate care furnizează evaluări ale formelor de undă ale presiunii arteriale periferice PWV AiX PP

. PWV este o măsură directă a rigidității arteriale considerată actual ca fiind metoda ’gold-standard’ de evaluare a stiffness-ului arterial [135].

Pentru măsurarea PWV, viteza este exprimată ca modificare a distanței față de schimbarea în timp (V = ΔD/ΔT). Distanța este măsurată în două puncte ale aceluiași vas sau în două puncte separate din arborele arterial. Timpul este determinat în două moduri.

O modalitate este să folosești vârful complexului QRS ca element de sincronizare și să înregistrezi debutul pulsului la un moment dat într-o anumită locație, derivând ulterior timpul scurs.

Cealaltă modalitate este reprezentată de înregistrarea undei pulsului în două locații diferite asociate aceluiași ritm cardiac, astfel încât măsurarea să se facă simultan pentru fiecare puls. (PWV prin fotopletismografie) [136].

Unda de presiune aortică este evidentiata cu ajutorul tonometriei de aplanație la nivelul arterei radiale[102] (Sphygmocor, AtCor, Australia).

Componenta diastolică a formei de undă de presiune este utilizată pentru a obține conformitatea. HDI/PulseWave folosește un manșet BP standard și un tonometru automat pentru a obține măsurători arteriale radiale și brahiale folosind o tehnică oscilometrică. /PulseWave a fost utilizat pentru a demonstra o relație inversă între elasticitatea vaselor mari și mici și BP[137] .

Exista aparate ce poat estima și alți parametri cardiaci, cum ar fi, debitul cardiac și indicele cardiac și măsoară rezistența vasculară sistemică. Aceste dispozitive nu oferă informații despre presiunile centrale.

Acest dispozitiv măsoară rigiditatea arterială prin caracterizarea distensibilității arteriale periferice (de obicei artera brahială). Distensibilitatea arterială, exprimată în conformitate (volum/presiune, ml/mmHg), este derivată din forma de undă arterială periferică. Acest tip de aparat folosește o tehnică oscilometrică. Mai exact, se aplică o manșetă BP standard. Senzorii din manșetă detectează formă de undă a pulsului arterial. Această tehnică permite estimarea tensiunii arteriale centrală; distensibilitatea arterei brahiale; și parametrii cardiaci, precum debitul cardiac și rezistența vasculară sistemică. Deși tensiunea arteriala centrală este estimată, elasticitatea nu este măsurată. Măsurătorile sunt trimise online la o bază de date centrală (DynaPulse Analysis Center) pentru analiză și raportare [138]. DynaPulse 2000 a fost utilizat în cercetările clinice pentru a demonstra relația dintre factorii de risc cardiovascular și calcifierea coronariană[139].

Analiza undei pulsului este posibilă prin utilizarea unui aparat omologat denumit arteriograf medical acreditat. Arteriograful utilizează o tehnică oscilometrică de înregistrare a undelor pulsului la nivelul arterei brahiale comprimate cu ajutorul manșetei tensiometrului. Prin aceasta metodă PWV ul este ușor de măsurat și are cea mai bună valoare predictivă asupra apariției evenimentelor cardiovasculare independent de existența altor factorilor de risc tradiționali[140]. Rezultate determinărilor parametrilor înregistrați cu arteriograful au fost verificate prin utilizarea unor metode invazive, pentru a diagnostica disfuncția arterială. Astfel aparatul a fost omologat internațional și validat clinic.

Parametrii măsurați de Arteriograf TensioMed™ sunt[141]:

I. Indicatori ai funcției arteriale și de stiffness:

PWVao – vitezatundei de puls în aorta (m/s)

Aix – indicehde augmentare (%)

SBPao – tensiunea sistolică.aortică centrală (mmHg)

PPao – presiunea pulsuluiiîn aortă (mmHg)

ÎI. Indicatori ai tensiunii arteriale periferice:

Sys – tensiuneassistolică (mmHg)

Dia – tensiuneacdiastolică (mmHg)

HR – frecvențadcardiacă (bătăi/min)

MAP – tensiunea mediesarterială (mmHg)

PP – presiunea pulsuluifperiferic (mmHg)

În plus, prin estimarea datelor furnizate de softul aparatului, acesta poate evalua și vârsta vasculara, care de multe ori nu corespunde cu vârsta biologică.

Procedura este nedureroasa, este efectuată de personal calificat, instruit în prealabil. Pacientul este întins în decubit dorsal în condiții de repaus.
Rezultatul explorării este prezentatdsub forma unorgdiagrame pe baza cărora ulterior se pot facegestimări ale risculuivcardiovascular.Metoda este utilă în evaluarea eficientei tratamentului fiind reproductibila, și putând fi astfel repetată după tratament.

Pacienți și metode

. Scop

Evaluarea calcificărilor vasculare la pacienții cu boalăccronică de rinichi în program de hemodializa cronică ambulatorie și corelarea datelor obținute cu factorii de risc convenționali și specifici precum și impactul pe care calcificările vasculare îl au asupra disfuncției aparatului cardiovascular cu implicații asupra morbidității și mortalității.

Obiective:

– Obiectiv principal:

Stabilirea metodelor de evidențiere în ambulator a calcificărilor vasculare în corelație cu semnificația lor clinică si prognostică.

– Obiective secundare:

Evaluarea utilității evidentierii si cuantificari calcificarilor vasculare prin ecocardiografie Doppler, ecografie carotidiană, și prin determinarea rezistenței arteriale

Corelarea și stabilirea factorilor de influențare pozitivă și negativă a prezenței calcificărilor vasculare principalii parametrii biologici monitorizați la pacienții dializați.

Stabilirea corelațiilor dintre calcificările vasculare și factorii de risc cardiovascular tradiționali (vârsta, sexul masculin, HTA, DZ, dislipidemia, hipertrofia ventriculară stângă, fumatul) și netradiționali (tulburările metabolismului fosfocalcic, procesul inflamator, malnutriția, hiperhidratarea, durata tratamentului de substituție a funcției renale, anemia, acidoza metabolică) la pacienții dializați.

Stabilirea corelatiilor dintre factorii de risc cardiovascular amintiți anterior, prezenta calcificărilor vasculare și alte variabile ale lotului de pacienți dializați (duata terapiei, medicație specifică).

Prezentul studiu este unul prospectiv (2 ani), observațional, longitudinal pe baza datelor anamnestice si biologice centralizate, a ecografiei cardiace și carotidiene, a determinării rezistenței arteriale si a EKG-ului la pacienți cu boală cronică de rinichi dializați ambulator la nivelul județului Arad. Datele clinice au fost colectate print-un examen clinic complet și printr-o anamneză efectuata ambulator cu ocazia prezentării la dializă. Au fost utilizate, cu acordul informat al pacientului, date paraclinice și paramerii monitorizați pe parcursul a 5 ani retrospectiv, având ca sursa protocoalele de dializă și biletele de ieșire din spital.

S-a obținut consimțământul informat de la fiecare pacient iar protocolul de studiu a fost aprobat de comisia de etică.

Criterii de includere

Pacienții incluși în studiu sunt pacienți adulți (>18ani) cu BCR ce efectuează hemodializa regulată ambulatorie de 3 ori/săptămână timp de minim 3 luni de la inițiere..

Criterii de excludere

Pacienții au fost excluși dacă la inițierea studiului au avut:

– Diagnostic neoplazic certificat prin biopsie.

– Hipertensiune pulmonară definită clinic și documentata ecografic sau prin angio CT.

– Angina instabilă gravă sau infarct recent < 1luna

– Anemie gravă Hb<5 la includere și/sau infecție severă.

Lotul de studiu

Am înscris 203 pacienți (34% femei, 41% bărbați) avînd vârste cuprinse între 20 și 84 ani, cu o vârstă medie de 61,5 ± 13,8 ani. HD a fost efectuată de trei ori pe săptămână cu o durată de patru ore. Parametrii ecocardiografici precum și determinarea rigidității arteriale au fost măsurați la un interval de o oră după sedința de dializă. Parametrii biologici au fost recoltați din sânge venos la inițierea ședinței de dializă.

Ședințele de dializă s-au efectuat cu dializat standard (3.0 mEq/L calciu și 2.0 mEq/L potasiu) cu filtre de polisulfona, cu debit sanguin de minim 250 ml/min, viteza dilizatului de minim 500 ml/min. Eficacitatea ședințelor de dializă a fost estimată prin metoda instantanee data de soft B.Braun ea fiind estimată la >85% kt/v >1,2%. Greutatea uscată a fost evaluata pe criterii clinice, iar rata maximă de ultafiltrare admisă fiind de 1000ml/oră. Valorile tensiunii arteriale, frecvența cardiacă, înălțimea și greutatea au fost înregistrate la data examinării. Valoarea suprafeței corporeale și a IMC a fost calculată pe baza softurilor acreditate dependent de înălțime și greutatea uscată.

MATERIAL ȘI METODA

Date clinice

Datele de bază colectate incluse în studiu sunt următoarele: vârsta, sexul, vechimea în dializă (calculată în luni), hipertensiune arterială (tensiune arterială sistolică ≥ 140 mm Hg, tensiune arterială diastolică ≥ 90 mm Hg sau folosiea de medicamente antihipertensive), diabet zaharat (glicemie ≥ 126 mg/dL sau utilizarea de medicamente anti-diabetice), hiperlipidemia (colesterol total ≥ 200 mg/dL, LDL-colesterol (LDL-C) ≥ 130 mg/dL, sau mai mare, (HDL)-colesterol mai mic de 40 mg/dL, trigliceride > 150 mg/dL  sau utilizarea de medicamente hipolipemiante) și fumatul (activ sau anamnestic mai mare de zece pachete/an).

În studiul de față, evenimentele cardiovasculare au fost definite ca fiind dezvoltarea următoarelor afecțiuni: boli cardiace ischemice, insuficiență cardiacă, accidentul vascular ischemic sau hemoragic și decese de cauză cardiacă. Moartea de etiologie cardiovasculară a fost definită ca moartea cauzată de boli cardiace ischemice, insuficiență cardiacă, accident vascular cerebral, moarte subită, ruperea unui anevrism aortic abdominal, colită ischemică și boală a arterei periferice. Data evenimentelor cardiovasculare, sau data și cauza decesului au fost obținute prin revizuirea documentelor sursa.

Probe de sânge au fost trimise la laborator acreditat RENAR pentru a determina valorile calciului, fosforului,ale parathormonului intact (iPTH), urea, creatinina și ionograma.

Ecocardiografia a fost efectuată cu ajutorul unui dispozitiv ecocardiografic (GE Vivid cu sonda de 3,5 mHZ). Nu a existat o standardizare temporală dependenta de ședința de hemodializa în efectuarea ecografiilor carotidiene. Ea s-a efectuat cu un ecograf EDAN cu sonda de 7,5 mHZ. Rigiditate vasculară a fost înregistrată cu un arteriograf Tensiomed.

Studiu ecocardiografic convențional

Măsurătorile au fost obținute prin calcularea mediei valorilor înregistrate pe parcursul a trei cicluri cardiace. Parametrii ecocardiografici au fost măsurați de doi cardiologi cu competență și experiența în domeniu. Pacienții au fost examinați în poziția decubit lateral stâng cu axa lungă parasternala, axa scurtă și apical (imagine în 2 și 4 camere). Au fost înregistrate mărimea peretelui ventricolului stâng, a peretelui posterior, diametrul telesistolic și diametrul telediastolic. Masa ventricului stâng a fost calculată direct de către softul implicit acreditat al aparatului. În același mod a fost obținută și valoarea fracției de ejecție cu mențiunea ca în cazul unor frecvente>120/min sau fibrilației atriale cu alura ventriculară joasă aceste valori nu au fost validate.

Calcificarea valvulară a fost definită ca prezența de ecouri strălucitoare mai mari de 1 mm pe una sau mai multe cuspe ale valvei aortice, valvei mitrale, său inel mitral. Gradul de calcificare valvulară aortica a fost notat ca ușoara (calcifiere. <3 mm), moderată (multiple pete de calciu >3 mm), sau extinsă (calcificări valvulare severe calcifierile inelului, cuspe semilunare, sau ambele) [88].

Imagistica Doppler (efectuată cu Doppler color pulsatile și continuu

Măsurătorile Doppler au fost efectuate la sfârșitul expirației pe imaginea apicală de vizualizare în 4-camere. Fluxul mitral transvalvular a fost evaluat prin Doppler pulsatil măsurat intre extremitățile cuspelor valvei mitrale, măsurând astfel unda rapidă de umplere E și contracția atrială A. La fel a fost calculate aria orificiului aortic și viteza de ejecție transaortica.

ECOGRAFIA CAROTIDIANĂ

Ecografia arterelor carotide a fost efectuată de același examinator cu experiență în ecografia vasculara cu echograf EDAN omologat și o sondă liniara de înaltă definiție cu frecvență de bază de 7,5 MHz. Carotidele au fost scanate cu adâncimea standard de 3,8 – 4,0 cm, rezoluție 1,8 – 2,0 cm.

· Examinarea s-a efectuat în decubit dorsal, cu capul sprijinit și rotit în direcția opusă părții corpului studiat, cu gâtul ușor în hiperextensie. Au fost necesare diferite poziții și mișcări ale capului pentru a optimiza imagistica.

· Pacienților li s-au oferit 5-10 minute de repaus înainte de măsurare în vederea stabilizării ritmului cardiac și a tensiunii arteriale, facilitând astfel măsurarea ICM.

Trei segmente au fost măsurate bilateral rezutind 6 secțiuni:

A.secțiune de 1-cm din artera carotidă comună imediat proximal la începutul bulbului și a bifurcației,

B. Secțiune de 1-cm imediat proximal de bifurcației, și

C. Secțiunea de 1-cm din artera carotidă internă imediat distal de bifurcație.

IMT a fost stabilit prin măsurarea segmentului carotidei commune distale pe un segment nu mai mic de 1 cm, peretele de la acest nivel având un model de linie dublă bine definit. IMT a fost măsurat bilateral la nivelul peretelui posterior. Dacă au existat placi la acest nivel acestea au fost incluse în valoarea IMT.

IMT raportat a fost media măsurătorilor multiple pe un segment de 10 mm lungime. Imaginile digitalizate au fost stocate pe suport de memorie pentru o eventuală comparare ulterioară.

Determinarea IMT a fost înregistrată la momentul cu diametrul diastolic mai mic, folosind ca indicator de timp EKG simultan.

Placa carotidiana a fost definită ca și o îngroșare focală relativă la segmentele adiacente cu o zonă distinctă de hiperecogenitate, sau protuzia în lumen a peretelui cu cel puțin 50% față de zona înconjurătoare [142] .

Calcificarea carotidiană a fost definită dacă s-au identificat estompări ecografice ce decurg dintr-o leziune a peretele arterial carotidian [122].

Utilizând evaluarea calcificăilor prin sistemul celor 6 segmente au fost precizate următoarele caracteristici ale plăcilor/calcificărilor.: existența, locația, principalele caracteristici geometrice și de suprafață și semnificația hemodinamică.

Măsurarea PWV

Viteza undei de puls a fost determinată cu ajutorul unui aparat oscilometric de tip Tensiomed Mobil-O-Graph PWA 24h). Manșeta ocluzivă cu senzorul de monitorizare au fost plasate confortabil la nivelul brațului fără fistula, cu pacienții în poziția decubit dorsal. Aspectul undei de presiune la nivelul arterei brahiale a fost înregistrata în repaus cu ajutorul unui traseu automat cu interpretare software Inomode 3.5. Validarea aceastei metode a fost stabilită anterior de către producător prin studii comparative cu determinarea invazivă intraaortica a vitezei undei de puls, sau noninvaziva cu compararea acestora prin studii RMN cardiac.

Parametrii oferiți de arterioograf sunt:

Tensiunea sistolică centrala

Presiunea pulsului centrala

Viteza de propagare a undei de puls din aorta PWV

Deviația standard a PWV Ao

Indice de augmentare Brahial AIX br

Indice de augmentare aortică AIX AO

Timp de reflexive a undei de puls în aorta RT S35

Frecvența cardiacă

Presiunea undei de puls PP
Indice masă corporală BMI

Perioada medie de urmărire a fost de 48,5 ± 19,0 (SD) luni.

Rezultate

Lotul pacienților incluși în studiu (n=203) a fost format din 74 de femei și 129 de bărbați, avînd vârsta cuprinsă între 20 și 84 ani, vârsta medie de 61,7 ± 7,07 ani iar durata medie de tratament prin dializă de 68± 62.22 luni (5,66 ani)

Principalele etiologii care au determinat apariția BCR la pacienții studiați este prezentată în Tabelul 1. Se observa predominanta etiologiei glomerulare urmate de cea secundară diabetului zaharat și a hipertensiunii ateriale, polichistoza și afecțiunile tubulo-interstitiale.

Parametrii clinici și paraclinici ai pacienților HD în prezentul studiu sunt rezumate în tabelul 2

Datele bioumorale ale pacienților au fost accesate retrospectiv pe 5 ani și prospectiv pe periada a 2 ani rezultând valori centralizate în Tabelul 3.

În funcție de valorile bioumorale pacienții au fost stratificați astfel

– În funcție de nivelului Ca seric a fost următoarea: < 8, mg/dl – 34 pacienți (20,24%), (43,45%), ≥ 10 mg/dl – 61 pacienți (36,31%).

În funcție de nivelului fosfaților serici: s-au evidențiat cei cu hiperfosfatemie > 5,5mg/dl – 68 pacienți (40,48%),

În funcție de valorile rezervei alcaline, pacienții din studiu au constituit 4 subloturi, după cum urmează: < 19 mEq/l – 21 pacienți (12,5%), >20 – 22 mEq/l – 63 pacienți (37,5%),

În funcție de valoarea iPTH-ului seric pacienții s-au diferențiat în 4 subloturi, după cum urmează: < 300 pg/ml – 39 pacienți (23,22%), 301 – 800 pg/ml – 53 pacienți (31,55%), > 800 pg/ml – 20 pacienți (11,90%).

Valorile albuminei serice s-au evidențiat lotul de pacienți cu alb < 3,5 g/dl – 85 pacienți (50,6%), ≥

Pentru hemoglobina medie calculată pe 7 ani au fost evidențiate valorile sub 10mg/dl 20 pacienți (9,8%).și peste 12 mg/dl 23 pacienți (11,27%.)

Exsplorarea echocardiografica a oferit următoarele rezultete evidențiate în tabelul

Din tabelul nr evidențiem că au fost documentate cu ajutorul ecocardiografiei un număr total de 322 de calcificări. Un număr de 27 de pacienți (13,23%) au prezentat calcificări la nivelul aortei ascendente, 136 la nivelul valvei aortice (66,64%), 127 la nivelul valvei și inelului mitral (62,23%) iar 32 (15,68%) prezentau depuneri calcare micocardice. Majoritatea calcificărilor valvulare au fost insoțite de fibroză, 51 pentru vala aortica și 45 la nivelul valvei mitrale. Calcificările valvulare izolate sunt mai reduse, respectiv 20 (9,8%) pentru valva aortică și 21 (10,29) pentru valva mitrală. Calcificările valvulare au determinat rigidizarea valvelor fiind înregistrate un număr de 65 (31,85%) de pacienți cu calcificaea valvelor aortice si regurgitare, și de 61 (29,89%) de pacienți cu valve mitrale calcificate si regurgitare.. De menționat că numărul și tipul modificărilor evidențiate la nivelul valvelor au valori apropiate, sugerând faptul că au mecanisme patogenetice similare. La nivelul aortei ascendente au fost evidențiate un număr de 104 (50,06%) plăci de aterom fără calcificare ceea ce atestă o implicare aterogenetica semnificativă..

.

Din analiza tabelului de mai sus se evidențiază următoarele:

. Un număr de 44 pacienți (21,56%) au prezentat calcificări într-o singură locație, 94 pacienți (46,06%) au prezentat simultan calcificări în două locații, iar 22 (10,47%) au prezentat calcificări simultane la aortă, valva aortică și valva mitrală. Un număr de 44 de pacienți (21,56%) nu au prezentat calcificări în aceste locații. Pentru cuantificarea numărului de calcificări simultane au fost luate în considerare doar locatiile aortei ascendente, valvei aortice și a celei mitrale în orice formă de asociere, (cu fibroză sau regurgitare) excluzând calcificările miocardice a căror cuantificare ar fi fost posibil nereproductibila.

Condițiile generatoare de calcificare valvulară la pacienții dializați sunt determinate de modificări degenerative și infecțioase dependente de dezechilibrele mineral osoase.

Calcificarea valvulară la pacienții dializați se asociază cu depunerea de calciu în miocard, aorta și arterele coronare. Apariția calcificării este în strânsă corelație cu stresul mecanic determinat de gradientele de presiune precum și a ratei de accelerare a sângelui la niveluul valvei aortice determinând curgerea turbulentă. Aceasta determina o vibrație a cordajelor care alături de închiderea și deschiderea ciclică a valvelor accentuează stresul mecanic repetitiv. În final apar microleziuni la nivelul țesutului conjunctiv rezultând fibroza și calcificare. Creșterea vitezei de curgere și turbulentelor la nivelul valvelor favorizată de prezența fistulei arterio-venoase, a anemiei, hiperhidratarii și a debitului cardiac crescut. Chiar și la pacienții ce prezintă arie valvulară normală aceste condiții generează o curgere turbulentă. Calcificarea determina la rândul ei creșterea vitezei maxime transvalvulare.

.

Calcficarea valvulara este asociată cu ateroscleroza extinsă a aretrelor coronariene și aortei. Factori aterogenetici suplimentari cum sunt hipercolesterolemia, diabetul zaharat, hipertensiunea și fumatul au fost frecvent întâlniți. Exista studii care dovedesc depunerea de lipide și a LDL oxidat la nivelul valvelor,determinînd acumularea de macrofage și limfocite T specifice unui proces inflamator cronic, ce culminează cu depunerea de calciu. Astfel de procese proinflamatorii sunt des întâlnite la pacienții hemodializati [88].

Analiza geometriei ventricului sting oferă următoarele date:

O încărcare crescută a ventricului stang prin creșterea post-sarcinii duce la dezvoltarea HVS compensatorie cu creșterea wallstress-ului sistolic generând hipertrofie concentrica la pacienții dializați[106]. Creșterea postsarcinii poate fi consecința hiperhidratarii, hipertensiunii arteriale sau a prezenței stenozei aortice calcificate. Îngroșarea peretelui posterior are efect favorabil permițând menținerea funcției sistolice normale pe parcursul fazei compensate a hipertrofiei adaptative. În lotul studiat, atât grosimea medie a peretelui posterior (12,5 mm) cât și cea a septului interventricular (13,51mm) a fost crescută față de normal. Hipertrofia pereților venticolului stâng generează disfuncție diastolică prin lipsa de complianta.

Hipertorfia ventriculara stanga compensatorie reușește să mențină temporar funcția cardiacă normală, la pacientii investigați media fracției de ejecție a fost de 57,57%.

Un număr de 148 de pacienți (72,81%) au funcție sistolică păstrată.

În fazele avansate apare dilatarea și hipertrofia excentrică. Această fază este caracterizată prin scăderea contractilității, dilatația ventricului stâng, creșterea anormală a wallstress-ului sistolic, declinul FE și scăderea debitului cardiac. În lotul nostru un număr de 55 de pacienți (26,90%) prezintă insuficiență ventriculară stângă (FE<50%). Dintre aceștia un număr de 7 (3,43%) pacienți au FE<35% și prezintă elemente clinice de insuficiență cardiacă congestivă cu debit mic, corespunzătoare unei entității denumite ‘cardiopatie de suprasarcină’. Aceasta este definită de deficitul cronic de oxigen al celulelor miocardice generat de boala coronariană cu sau fără calcificări, de incapacitatea de autoreglare a fluxului coronarian datorat hipertrofiei, și de scăderea duratei diastolei cu creșterea timpului de expulzie [143].

Datorită presiunii exercitate asupra vascularizatei subendocardice, rezistența la curgere este mărită iar cererea metabolică crescută. Astfel miocardul subendocardic este mai susceptibil la ischemie decât țesuturile subepicardice. Aceasta generează fibroza subendocardica, ceea ce determină scăderea compliantei ventricolului stang. Toate aceste modificări (hipertrofie, ischemie, fibroza) pot genera tulburări de repolarizare generând aritmii și culminând cu moartea subită [144].

Hipertrofia ventriculară stângă (HVS) este frecvent întânită în BCR și are valoare prognostica. Incidenta HVS crește odată cu declinul funcție renale. Astfel, prevalenta HVS variază de la 16-31% [145] la indivizi cu filtrare glomerulară > 30 ml/min, și ajunge la 38-45% la pacienții dializați [146] .

Alți autori[147] au înregistrat hipertofie ventriculara stanga in proportie de 76% disfuncție diastolică la 74% dintre pacienți și doar la 22% disfuncție sistolică[148].

În lotul actual HVS a fost întâlnit la 161 de pacienți (78,89%) dintre aceștia 24 (11,76%) au prezentat MVS> 500.

În cazul pacienților BCR, apariția hipertofiei ventricolului stâng este multifactoriala fiind implicate anemia, hipertensiunea arteriala, hipervolemia și tulburări ale metabolismului mineralelor [149].

În studiul present hipertrofia ventriculara stanga s-a corelat cel mai bine cu vârsta și istoricul de hipertensiune.

Explorarea carotidelor.

Creșterea indicelui de grosime intimă-medie este unul din cele mai precoce semne ale afectării vasculare aterosclerotice. Hipertrofia fibrocelulară și hiperplazia celulelor musculare netede din media arterială determina îngroșarea peretelui carotidian. Indicele intima-medie reprezintă grosimea cumulată a intimei și mediei arteriale măsurate, pe peretele posterior în secțiune longitudinală la nivelul arterei carotide comune, aproximativ 10 mm înainte de bifurcația carotidiană. A fost măsurat în faza end-diastolică, diastola fiind determinată conform ECG de pe ecran. Pentru a îmbunătăți reproductibilitatea măsurilor ecografice, au fost utilizate unghiuri de abord standardizate. Valorile medii ale IMT și diametrul lumenului s-au calculat prin determinari înregistrate in minimum două măsurători pentru fiecare arteră. IMT> 0,9 mm și/sau prezența plăcilor discrete sunt considerate markeri ai atreosclerozei.

Valorile IMT sunt prezentate inTabelul următor:

. O IMT carotidă crescută este considerată o leziune critică pentru dezvoltarea ateromului. Numărul de plăci carotidiene, IMT și remodelarea arterială sunt considerate predictori ai aterosclerozei accelerate[150].

Prezența calcificării arteriale este evaluată ecografic la nivelul carotidei sub formă de plăci foarte ecogene cu o nuanță albă deschisă și care prezintă con de umbra posterior..

Existența plăcii carotidiene, a fost verificată în arterele carotide comune, interne și externe. A fost măsurat diametrul maxim al calcificării carotide de-a lungul peretelui arterei.

Calcifierea vasculară carotidiana a fost găsită la 175 (86,20 %) din toți pacienții dializați (203), față de 28 (13,79%) de pacienți fără nicio calcificare la nivelul carotidelor.

(Tabelul).

S-a efectuat determinarea digotomică a existenței plăcilor și a caracteristicilor cantitative legate de acestea (ecogenicitatea plăcilor, numărul, aria și volumul plăcilor). Localizarea calcificărilor s-a efectuat pe baza împărțirii în trei secțiuni pentru fiecare parte. Se observa că majoritatea calcificărilor au fost localizate la nivelul bifurcației carotidei pe peretele posterior 128 (62,67%) în dreapta și 97 (47,53%) în stânga. La nivelul peretelui anterior în dreptul bifurcației carotidelor au fost înregistrate un număr de 67 (32,83%) de calcificări în dreapta și 59 (28,91%) de calcificări în stânga. Doar 27 de pacienți (13,23%) au prezentat calcificări unice restul prezentând calcificări multiple. Un număr de 43 (21,07%) de pacienți au prezentat mai mult de 3 calcificări pe fiecare parte.

Calcifierea arterelor carotide a fost evidențiata unilateral la 38 de personae (18,62%) și bilateral la 137 de persone (67%). La 28 de pacienți (13,72%) nu s-au găsit calcificări carotidiene.

Ecografia oferă un instrument relativ sensibil pentru detectarea calcificării vasculare carotide, datele obținute sunt calitative sunt suficient de sensibile pentru urmărire pe termen scurt.

Două calcificări perete anterior respectiv posterior la nivelul bifurcației carotide dr

Placa calcificata la nivelul carotidei comune stângi

Placa calcificata carotida comună dreaptă

Placa calcificata la nivelul bifurcației arterei carotide drepte cu extindere spre artera carotidă internă dreapta

Calcificare la nivelul carotidei comune stângi

Placă cu calcificare pe carotida comună dreaptă

Placa lineara calcificata la nivelul arterei carotide comune drepte

La nivelul carotidei comune stângi placa calcificata pe o distanță de 2,5 cm pe peretele posterior precum și placa calcificata la nivelul peretelui anterior 1,4cm.

Calcificare la nivelul peretelui anterior artera carotidă comună dreaptă

Placa calcificata perete posterior carotida comună stânga cu stenoza de aproximativ 60%

Placa calcificata perete posterior artera carotidă dreaptă

Placa calcificata la nivelul bifurcației arterei carotide comune drepte cu extindere spre carotida internă dreapta

Placă cu calcificare la nivelul arterei carotide comune stângi cu stenoza de aproximativ 30%

Placa calcificata la bifurcația arterei carotide comune drepte

Prezența calcificării la pacienții dializați este legată de rigiditatea crescută a arterelor elastice precum aorta și arterele carotide comune. Bolile macrovasculare, precum ateroscleroza și arterioscleroza, se dezvoltă brusc la pacienții uremici. Unele mecanisme probabile precum stresul mecanic crescut prin hipertensiune, supraîncărcarea cronică de volum, inflamația cronică, hiperreactivitate simpatică, oxidarea lipidelor contribuie la apariția calcificărilor vasculare.

Un număr de 105 plăci carotidiene au determinat stenoze ale diamentrului vasului în proporții diferite după cum este exemplificat în tabelul nr. Dintre acestea 54 (26,46%) au fost localizate pe carotida dreaptă iar 51(24,99) pe carotida stanga. Doar 33 (16,17%) de calcificări au constituit stenoze semnificative hemodinamic > 50%, 19 (9,31%) pe partea dreaptă și 14 (6,86%) pe partea stângă. Acești pacienți prezintă risc crescut de accidente vasculare cerebrale fiind îndrumați la neurologie pentru evaluare.. Cinci persoane (2,45%) au avut stenoză 50-69% și au urmat un tratament de prevenție medicală cardiovasculară și reexaminarea stenozei carotidiene. Partru persoane aveau o stenoză de 70-85% carotidă (una dintre acestea avea, de asemenea, o stenoză contralaterală de 50-69%).

. Ecografia rămâne singura tehnică ușor disponibilă, capabilă să evidențieze placa necalcificată. Ecografe cu rezoluție mai mare permit măsurarea de înaltă precizie a grosimii și volumului plăcii ce oferă evaluări cantitative [151].

REZULTATELE EVALUĂRII RIGIDITĂȚII ARTERIALE

Măsurătorile cu angiograful se bazează pe posibilitatea înregistrării brahiale a semnalelor arteriale cu ajutorul manșetei gonflata peste valorile tensiunii sistolice. Semnalele oscilometrice înregistrate detremina posibilitatea calculării principalilor parametrii ce caracterizeaza circulația arterială globală. Calcularea parametrilor se bazează pe fenomenul de reflexie a undei de puls aortice la nivelul bifurcației iliace. Această undă de reflexie generează o undă de puls secundară și înregistrată ca vârf sistolic tardiv.

Suprapunerea celor două unde de puls (indice de augmentare) este dependent de

– Timpul de reflexie determinat de viteză de propagare a undei de puls PWV Ao ce reflecta rigiditatea peretelui aortic și de

– Amplitudinea reflectării AIX care reflectă tonusul vaselor periferice (rezistenta periferică totală).

Din amplitudinea undei primare și a celei reflectate s-a calculat indicele de augmentare AIX parmetru care reflectă atât rigiditatea peretelui aortic cât și rezistența vasculară periferica.

Din analiza rezultatelor înregistrate în tabelul nr observăm că peste jumătate din pacienții dializați 113 (55,37%) au un debit cardiac de peste 5 l/minut. Acest lucru poate fi explicat prin efectul pe care îl are fistula arteriovenoasa asupra întoarcerii venoase, respectiv asupra umplerii ventricolului stâng. De asemenea observăm că la 104 (50,96%) pacienți s-a ănregistrat un PWV mai mare de 9 m/s ceea ce corespunde cu o rezistență arterială crescută. Conform diagramelor elaborate de soft-ul aparatului 112 (54,88%) pacienți au o vârstă arteriala îmbătrânită. Cu vârsta și sub influența a mai multor factori (HTA, DZ, BCR), pereții arterelor mari sunt supuși la stres-uri extreme ce determina remodelarea și afectarea elesticitatii rezultând artere rigide..

Când arterele devin mai rigide, ele se dilată, iar peretele arterial se hipertofiaza determinând creșterea tensiunii arteriale, creșterea postsarcinii și a travaliului cardiac. Aceste trei elemente au semnificație crescută în creșterea morbidității și mortalității cardiovasculare asociate creșterii rigidității vasculare. Mai mult, creșterea tensiunii arteriale per se mărește rigiditatea arteriala creând un cerc vicios [152].  Calcificarea peretelui arterial, poate avea de asemenea un rol în geneză și progresia rigidității arteriale.

Făcând bilanțul modificarilor patologice semnificative legate de calcificările vasculare în lotul studiat concluzionam ca majoritatea pacienților 54 (26%) au prezentat modificări simultane la nivelul valvelor mitrale și aortice, arterelor carotide și modificări ale PWV. Doar 17 macienti (8,33%) au avut suplimentar și calcificare la nivelul aortei toracice, fiind astfel pacienții care aveau modificări calcifiante la toate nivelurile. În ordine descrescătoare a frecvenței am întâlnit calcificări numai la nivelul valvelor (simultan aorta și mitrala) la un număr de 24 de pacienți (11,75%) urmate de calcificarea simultană întâlnită la valva aortică și carotida la 18 pacienți (8,82%).

Calcificarea carotidiană izolată fără calcificări valvulare sau modificări ale PWV-ului a fost întâlnită la 19 pacienți (9,31%). De remarcat că locația carotidiană este singura calcificare care s-a înregistrat izolat fără calcificări valvulare sau modificări de PWV. Existența calcificărilor în celelate locații au fost asociate intodeauna și cu calcificări simultane în alte locații.

Doar 6 pacienți (2,97%) nu au prezentat modificări la niciunul din segmentele investigate.

Pe perioada studiului s-au înregistrat 44 de decese în lotul studiat

Discuții

. S-a crezut inițial că prezența calcificărilor vasculare la pacienții cu BCR este consețința unui proces pasiv de suprasaturare a plasmei cu calciu și fosfat. A devenit însă evident în ultimii ani faptul că formarea si progresia calcificărilor vasculare reprezintă un proces celular activ, reglat prin factori umorali și celulari [40].

Astfel s-a redefinit calcificarea arterială ca un proces organizat similar cu formarea osului și asociat cu pierderea de masa ososasa și alte calcificări ectopice.

Nu exista o idee clară asupra incidentei calcificărilor vasculare atât ale intimei (aterosclerotice), cât și ale mediei vasculare la pacienții ce efectuează dializa, întrucât acestea au fost evaluate separat în diverse localizări. Astfel, la pacienții dializați, prevalenta calcificărilor aortei abdominale este descrisă ca fiind între… Și… a celei toracice –aorta ascendentă de… a calcificărilor carotidei de… Calcificările valvulare au fost appreciate ca având o incidență de… pentru valva aortică și de… pentru valva mitrală.

Prevalenta înregistrării calcificărilor vasculare diferă și în funcție de metoda de identificare putind fi utilizate ecocardiografia, ecografia vasculară, radiografia standard laterală abdominală și toracica posteroanterioara, computertomografia și computertomografia de înaltă frecvență electron beam. Metodele invazive precum angiografia și coronarografia nu sunt utilizate ca și metode de investigare standard pentru detectarea calcificărilor vasculare cu excepția acelora care produc modificări hemodinamice (stenoze) și care pot beneficia de soluție terapeutică (simultană)[52].

Investigațiile au arătat o prevalență a calcificărilor valvulare care variază între 28 și 85% dintre pacienții dializați [153], în timp ce stenoza aortică severă a fost observată la 6-13% dintre subiecții supuși hemodializei (HD) [154]. Această prevalență este semnificativ mai mare decât constatările la populația generală, unde calcificarea valvei aortice este observată la aproximativ 25% dintre persoanele cu vîrste de peste 65 de ani, iar stenoza aortică severă se găsește la aproximativ 3% dintre subiecții cu vîrste de peste 75 de ani.

În lotul nostru în care s-a folosit ca metoda de detectare a calcificărilor vasculare ecografia, calcificările vasculare au fost evidențiate la 196 de pacienți (96%).

Cele două tipuri majore de calcifiere afectează diferite straturi ale arterei[113].

Calcificarea intimei arteriale prezintă un curs discontinuu de-a lungul arterei și se dezvolta la persoanele mai în vârstă și la cei cu antecedente de complicații aterosclerotice determinate de un istoric mai lung al fumatului, niveluri crescute ale LDL colesterol și ale proteinei C reactive. Riscurile specifice bolii renale pentru apariția calcificarilor intimei arteriale includ calciul seric crescut, scăderea albuminei serice, administrarea crescută de carbonat de calciu sau vitamina D și durata hemodializei [54]. Atât placa calcificata cât și prezenta calciului în intimă sunt calcificări legate de ateroscleroza, placa calcificata fiind un stadiu mai avansat al aterosclerozei. Calcificarea mediei crește rigiditatea vasculară și reduce complianta vasculară. Calcificarea mediei arteriale este observată în lamele elastice ale stratului medial al arterelor mari. Calcificarea mediei arteriale este de obicei mai puțin ocluziva decât calcificarea intimei arteriale dar cauzează: creșterea tensiunii arteriale, creșterea postsarcinii cu hipertrofie ventriculara stanga compensatorie. Calcificarea mediei arteriale a fost mai strâns asociată cu durata hemodializei și absența antecedentelor clinice de boala cardiovasculară la inițierea terapiei prin hemodializa [44].

. Convenție: Culorile din tabel sunt atribuite valorilor RSQ după următoarea regulă: roșu este pentru valori mai mari decât 0.5, portocaliu este pt valori între 0.1 și 0.5, roz este pentru valori între 0.04 și 0.1, galben este pentru valori între 0.009 și 0.04, iar albastru este pentru restul tabelului. Pentru aceste valori obținem următorul tabel în care este calculată t-value și p-value corespunzătoare

Astfel se observă o corelație directă între vârsta și numărul calcificărilor carotidiene, a celor valvulare al vitezei pulsului. Corelația cea mai puternică a fost între vârsta și PWV (0,879) urmată de cea cu IMT CD (0,44) și cea cu calcificările carotidiene (0,423). Cea mai slabă corelație cu vârsta fiind cea cu numărul calcificărilor valvulare. O, 27 Există o corelație relativ slabă între durata istoricului de hipertensiune și vârsta.

Gaficul ilustrează tendința medie de corelare a numărului total de calcificări și a nr total de plăci cu vârsta. De asemenea se obverva că numărul de calcificări cardiace și etiologia nu par a fii influențate de vârstă.

În graficul nr.. se evidențiază dependenta IMT carotidian de vârsta observându-se o corelație directă. Acesta constatare este în concordanță cu literature [87] și atesta participarea aterosclerozei în geneza calcificărilor vasculare evidentiate în lotul studiat.

De fapt, rigidizarea arterială este un semn distinctiv al procesului de îmbătrânire, datorită modificărilor structurii și remodelării peretelui arterei[116].

Calcificarea vasculară este un semn distinctiv al îmbătrânirii și este accelerat la pacienții cu hipertensiune arterială, diabet zaharat și boli renale cronice.[36] Ateroscleroza nu este o afectiune caracteristică erei moderne și poate fi privită ca o componentă inerentă a îmbătrânirii umane care nu are legătură cu vreo dietă sau stil de viață specific [155].

Modificările asociate vârstei în proprietățile arteriale pot contribui la creșteri semnificative ale bolii vasculare.

Calcificarea și remodelarea arterelor mari contribuie direct la rigidizarea arterial. Decăderea rețelei elastice determina creșterea conținutului de colagen a peretelui care datorită presiunii exercitate determina dilatarea lumenului. Creșterea în continuare a rigidității se realizează prin reticularea pereților cu produși glicati și depuneri de calciu. Depunerea de calciu poate de asemenea promova distrugerea fibrelor elastice, agravând astfel procesul de îmbătrânire [156]. Legarea calciului de elastină joacă un rol cheie în patogeneza calcificării mediei [157]. Astfel, în arterioscleroză, calcifierea și remodelarea arterelor mari poate fi privită ca două consecințe paralele ale degradării rețelei elastice.

Viteza undei pulsului (PWV), un indice neinvaziv al rigidizării vasculare, crește odată cu vârsta atât la bărbați, cât și la femei. PWV este determinată în parte de relația intrinsecă de tensiune (rigiditate) a peretelui vascular și de presiunea arterială medie. În mod tradițional, creșterea PWV a fost legată de modificări structurale ale pereților vasculari, inclusiv depunerea crescută de colagen, conținut redus de elastină, descompunerea fibrelor de elastină și calcificare [158] .

Prin faptul ca s-au înregistrat creșteri ale PWV asociate vârstei la subiecții sănătoși fară ateroscleroză, sa dedus ca rigidizarea arterială poate apărea independent de ateroscleroză [159]

Cu toate acestea, mai multe studii au precizat faptul că rigiditatea arterială crescută este asociată cu ateroscleroză, diabet și BCR [160]. Rolul modificărilor structurale în cadrul matriței și a regregării endoteliale a tonusului muscular neted vascular și a altor aspecte ale structurii/funcției peretelui vascular se suprapun și interrelaționează între ele. Disfuncția endotelială apare la un stadiu incipient în fiziopatologia aterosclerozei, diabetului zaharat [161] și hipertensiunii arteriale[162]. Prin urmare, modificările proprietăților mecanice ale peretelui arterelor influențează dezvoltarea aterosclerozei, iar aceasta din urmă, prin disfuncția endotelială și alte mecanisme, influențează rigiditatea arterială. [163].

La pacienții cu BCR stadiu final, prevalența calcificărilor de valve aortice este de asemenea de 28 până la 55%, dar apare cu 10 până la 20 de ani mai devreme decât în ​​populația generală[164].

Nr total Placi, Nr Total Calcificări, Count C și Etiologia în funcție de L-HD

Observații: Dintre cele 4 variabile doar numărul calcificărilor cardiace se corelează pozitiv cu durata tratamentului prin hemodializa, fapt remarcat din panta dreptelor obținute în urma regresiei liniare. De asemenea observăm că acești coeficienți (pantă dreptei) sunt în modul extrem de mici, deoarece coeficientii de corelare sunt relativ mici în valori.

Numărul de ani de tratament prin hemodializă este corelat semnificativ cu prezența calcificării aortice. Această observație este probabil explicată de timpul progresiv mai lung în care pacienții dializați sunt expuși factorilor de risc hemodinamici și biochimici pe parcursul sedințelor de hemodializă [165]. Așa cum am menționat mai sus, calcifierea valvelor aortice este mai frecvent asociată cu ateroscleroză extinsă incluzînd arterele coronare și principalele artere elastice centrale, de exemplu, aorta. Cele două patologii împărtășesc probabil factori aterogeni comuni în patogeneza lor [166].

Analizând în continuare factorii de risc tradiționali care generează ateroscleroza am obținut o corelație semnificativă între prezenta calcificărilor vasculare și prezenta diabetului zaharat fie ca afecțiune generatoare a bolii cronice de rinichi fie ca și afecțiune însoțitoare, uneori apăruta tardiv în stadii avansate ale BCR [52].

În grafic este prezentată evoluția numărului total de calcificări carotidiene și cardiace în funcție de vechimea diabetului zaharat, calcificările cu valori mari apar după 10 ani de evoluție a diabetului, mare majoritate fiind între 10 și 30 de ani de evoluție. De asemenea se poate concluziona că durata evoluției diabetului nu influențează în mod direct creșterea numărului de calcificări.

Diabetul zaharat de tip 2 reprezintă un factor de risc pentru progresia mortalității cardiovasculare, exacerbată de dezvoltarea insuficienței renale cronice secundare nefropatiei diabetice, care necesită hemodializă pe termen lung [167].

Diabetul zaharat este un factor de risc dovedit pentru dezvoltarea aterosclerozei[168].

Disfuncția endotelială este prezentă într-un stadiu incipient în evoluțtia aterosclerozei, diabetului și hipertensiunii arteriale [169]. Prin urmare, modificările proprietăților mecanice ale peretelui arterelor influențează dezvoltarea aterosclerozei, iar aceasta din urmă, prin disfuncția endotelială și alte mecanisme, influențează rigiditatea arterială.

. Leziunile peretelui vascular aterosclerotic progresează în diabetul zaharat. Numeroase date indică faptul că sângele pacienților cu diabet zaharat de tip II conține m-LDL care suferă de glicare prin oxidare non-enzimatică a LDL. S-a stabilit că m-LDL în sângele pacienților cu diabet induce acumularea intracelulară a colesterolului, care este asociată cu o modificare diferită, atât cu desializare, cât și cu glicatie non-enzimatică[170].

În cazul unei patologii combinate (diabet și ateroscleroză), peretele vascular este supus unor modificări care duc la scăderea lumenului eficient al arterei sau a complicațiilor tromboembolice.

Cu toate acestea, la pacienții cu diabet zaharat, pe lângă ateroscleroză, apare și calcificarea. S-a demonstrat că intensitatea calcificării crește în cazurile de diabet, după cum a confirmat Peter Lanzer și colab [171]. Studiile au demonstrat că scleroza Menkeberg este x4,5 mai probabil să fie prezentă la femei și x1.8 la bărbații cu diabet decât la indivizii de vârstă și sex adecvat care nu suferă de diabet [172]. Patogeneza VC în diabet este similară proceselor patogenetice care apar în BCR.

. Nr Total placi, Nr Total Calcificări, PWV și Average IMT în funcție de HTA

Din cele 4 grafice de corelare a HTA cu numărul variabilelor observăm o coagulare a nr de pacienți pe segmentul de durata a HTA de până la 20 de ani, restul pacienților oferind valori neglijabile. Repartizarea punctelor în plan denotă o corelație relativ redusă în funcție de HTA, fapt certificat de valorile din tablele respective 0,143 pentru calcificările carotidiene, 0,188 pentru calcificările valvulare și 0,159 pentru PWV.

Rigiditatea arterială crește odată cu vârsta și hipertensiunea arterială [173].

Există dovezi din mai multe studii, din practica clinică de zi cu zi, că controlul tensiunii arteriale este destul de slab la un număr semnificativ de pacienți dializați, în comparație cu țintele recomandate de ghidurile actuale[174]. Cauza principală a fost identificată ca fiind dificultatea obținerii unei greutăți uscate optime, însoțită de o creștere în greutate inter-dialitică, de obicei mare, și a unui aport de sodiu dietetic, adesea excesiv[175].

Majoritatea pacienților dializați au hipertensiune sistolică izolată și au presiunea pulsului (PP) crescută ca urmare a rigidizării arterelor mari din cauza arteriosclerozei difuze [176]. Modificările patologice ale complianței vasculare sunt asemănătoare cu cele observate la populațiile non-renale, de vârstă avansata, dar apar la 15-20 de ani mai devreme la pacienții cu BCR stadiu final [177]. Este foarte probabil că atât ateroscleroza, caracterizată printr-o creștere a IMT, cât și rigidizarea arterială, caracterizată printr-o reducere a compliantei arteriale să se dezvolte timpuriu în cursul IRC și să fie mai accentuată la pacienții cu boala renala stadiu terminal, fie că sunt tratate cu dializa peritoneală sau hemodializa. Această presupunere este susținută de rezultatele unui studiu [178], care a arătat că coeficientul de distensibilitate al arterei carotide obișnuite a fost redus semnificativ la pacienții cu HD și IRC, comparativ cu controalele. Acest lucru indică o rigidizare crescută a arterelor mari pe întregul spectru de insuficiență renală [179]. Mai mult, coeficientul de distensibilitate al arterei carotide comune a fost corelat semnificativ cu gradul de insuficiență renală la pacienții cu IRC. Motivul pentru complianta redusă a arterei carotide comune la pacienții renali este probabil multi-factorial. O parte a diferenței în ceea ce privește distensibilitatea arterială între subiecții de control sănătoși și pacienții renali se explică prin niveluri mai crescute ale tensiunii arteriale la toate grupurile de pacienți decât în grupul de ​​control, în ciuda tratamentului antihipertensiv. Cu toate acestea, influența altor factori decât TA per se asupra distensibilității peretelui arterial este sugerată de observația că distensibilitatea arterială a fost redusă și la pacienții cu HD de lungă durată din populația Tassin [180] și prin faptul că nivelul insuficienței renale a fost legat în mod semnificativ de distensibilitatea comună a arterei carotide, indiferent de vârstă și controlul TA [178]. Nivelul funcției renale per se pare a fi asociat mai semnificativ cu distensibilitatea arterială redusă decât factorii secundari, cum ar fi metabolismul calciului și fosfatului. De remarcat este faptul că vârsta este, de asemenea, un determinant independent atât al distensibilității arterei carotide, cât și al IMT la pacienții renali, ceea ce este de acord cu datele obtinute de Blacher și colab.[133]. Acest lucru subliniază faptul că grupurile de pacienți trebuie să fie complet corelate cu vârsta atunci când sunt comparate proprietățile peretelui arterial.

Lezarea arterială la pacienții renali este diferită de cea a altor populații și mai strâns legată de depunerile de produse calcifiate în peretele arterial, posibil mediat parțial prin tulburări ale homeostaziei calciului și fosfatului. Măsurarea IMT este frecvent utilizată în stratificarea riscului la pacienții dializați, având în vedere valoarea prognostică recent dovedită în ceea ce privește mortalitatea cardiovasculara și totală [181].

Hipertensiunea nocturnă este observată la o treime din pacienții dializați, posibil datorită hiperhidratării, apneei de somn sau a neuropatiei autonome. Este un factor de risc cardiovascular independent [182].

Graficul evidențiază lipsa unei corelări directe între HTA și numărul de calcificări cardiace. Durata istoricului hipertensiv duce la creștere numărului de calcificări doar pentru o submulțime neglijabilă. De asemenea graficul subliniază faptul că numărul calcificărilor cardiace se corelează cu durata istoricului de hipertensiune, indiferent dacă la momentul examinării pacientul mai era sau nu hipertensiv.

Rolul hipertensiunii arteriale în patogeneza calcificării valvei aortice este incert, deși s-a găsit o corelație semnificativă în unele [5], dar nu în toate studiile [183].

Stenoza si insuficienta aortică nu au fost asociate cu hipertensiunea arterial fapt care sugerează că factorii circulanți sunt probabil implicați în patogeneza acestei valvulopatii.

Dimpotrivă, pentru regurgitarea mitrală, nu s-au inregistrat diferențe [184] între pacienții dializați și grupurile de control. A existat o diferență semnificativă în ambele grupuri între subiecții hipertensivi și normotensivi care sugerează că hipertensiunea joacă un rol important în această valvulopatie. Calcificările mitrale și aortice au fost mai frecvente la pacienții uremici (55% la uremici hipertensivi, 33% la uremici normotensivi, 16 și 25% la non-uremici) [185].

Din graficul alăturat se observă un nivel de similitudine aproape de reproductibilitate intre evolutia a numarul total de placi și numarul total de calcificări în funcție de PWV.

Se pare că procesul etiologic si fiziopatologic de crestere a rigidității arteriale și cel de calcificare a valvei mitrale are suprapuneri mari..

Rigiditatea arterială crescută poate fi asociată cu modificări aterosclerotice la subiecții cu calcificarea valvei mitrale [186].

Într-adevăr, pacienții cu calcificarea valvei mitrale au fost raportați că au avut o calcificare vasculară crescută [187], care are loc prin mecanisme complexe, dar nedescifrate, care determină modificări structurale în arterele mari.

Mai multe mecanisme pot explica relația determinată între MAC și PWV. În studiile anterioare, MAC a fost asociată atât cu factori de risc coronarian, cât și cu boli cardiovasculare[188],[189]. Aceste rezultate au indicat în mod clar asocieri semnificative între factorii de risc cardiovascular și diferite elemnte de ateroscleroză subclinică și calcificare valvulară, oferind astfel dovezi suplimentare pentru ipoteza că calcifierea inelară are natură aterosclerotică [190]. În plus, MAC poate fi acceptată ca o manifestare a aterosclerozei, deoarece împărtășește descoperiri histopatologice similar [191].

PWV are o corelație puternică cu indicatorii de ateroscleroză coronariană și calcifiere [192]. Este previzibil ca pacienții cu calcificare aortică crescută să aibă valori PWV crescute.

Sistemul arterial al pacienților cu boala renala stadiu final se caracterizează prin dilatarea și hipertrofia intima-medie a arterelor mari de tip elastic, cum ar fi aorta sau CCA [193]. Această remodelare este asociată cu rigidizarea arterială [194]. Pe măsură ce arterele devin mai rigide, PWV crește și este responsabil pentru o revenire timpurie a reflexelor de undă de la periferie la aorta ascendentă în timpul sistolei, determinând o creștere anormală a TA sistolice aortice și o scădere a TA diastolice [195].

Rigiditatea arterială și aortică este semnificativ influențată de prezența și întinderea calcificărilor arteriale. Mărimea calcificărilor arteriale este în parte responsabilă pentru creșterea supraîncărcării ventriculare stângi și este invers corelată cu mărimea teritoriului accidentului vascular cerebral. Influența calcificărilor este independentă de rolul îmbătrânirii și al tensiunii arteriale[196]. Densitatea calcificărilor arteriale crește odată cu vârsta și durata hemodializei.

Există o asociere puternică între PWV și calcificările aortei abdominale [197], o asociere mai slabă cu artera coronară și calcifierea aortei toracice [198] și nici o asociere cu calcifierea valvulară [199]. Corelația bună între calcifierea aortei abdominale detectată prin tehnici radiografice simple și impactul său funcțional, reflectată în creșterea PWV are semnificatii clinice în aprecierea riscului cardiovascular.

Corelația foarte bună între PWV aortic și calcifierea aortei este explicată prin apariția calcificarii musculaturii medii a vaselor capacitive [200]. Asocierea între PWV aortică și calcifierea arterelor coronare, deși slabă, sugerează că PWV aortic este un marker de evidentiat in depistarea precoce a bolii coronariene aterosclerotice [201].

Grosimea intima-medie a carotidei (IMT) și viteza undei pulsului (PWV) s-au dovedit a fi buni markeri surogat ai aterosclerozei clinic [202].

Graficul evidențiază o slabă corelație pozitivă între diferitele variante de IMT și PWV cu coeficienții de corelație între 0,12 ȘI 0,19.

.

Asocierea dintre rigiditatea arterială și calcifierea vasculară ar putea fi probabil explicată prin vârstă și alți factori asociați cu ateroscleroza, cum ar fi diabetul zaharat și tulburările de profil lipidic [195]. Mai mult, calcifierea vasculară are un efect direct asupra rigidității arteriale, odată ce leziunile mediei calcifiate compromit elasticitatea arborelui arterial [203]. CAC se dezvoltă probabil în paralel cu alte calcifieri ale arterelor mari, prin factorii de risc similari, justificând faptul că PWV se asociază fie cu CAC, fie cu calcifierea arterelor mari (non-coronare) [204]. Prin urmare, PWV carotid-femural, ca un indice de distensibilitate a arterei aortice, ar putea fi un indicator util al CAC.

La pacienții dializați, atât PWV, cât și IMT sunt crescute comparativ cu subiecții generali. S-a demonstrat că creșterea PWV este asociată cu ateroscleroza carotidei și disfuncția diastolică a ventriculului stâng la pacienții cu hemodializă (HD) [205].

Evoluția PWV denota corelare medie cu media IMT

În ciuda prevalenței foarte scăzute a pacienților cu IMT anormal, PWV a fost corelat cu IMT carotidian și a fost mai mare în rândul celor cu un complex intima-medie mai gros. Acest lucru este de acord cu un studiu anterior, care a raportat o corelație liniară între IMT și rigiditatea arterială la pacienții dializați [206]. Prin urmare, PWV ar putea fi util chiar și în cazul unor modificări subtile în morfologia pereților arterei carotide, cu precădere când IMT este încă în intervalul normal [207].

Observații: Se remarcă o dependentă pozitivă ridicată a numărului de calcificări în funcție de numărul total de plăci, coeficientul de corelație fiind egal cu 0.73, mai precis spus un nivel ridicat de certitudine că aceste două variabile depind una de cealaltă într-o formă liniara.

Calcificările valvulare aortice și mitrale sunt frecvent asociate cu factori de risc aterosclerotici fiind acceptate în majoritate ca parte a unui proces aterosclerotic generalizat. Pe lângă severitatea stenozei, proprietățile emboligenice ale plăcilor sunt, de asemenea, responsabile pentru potențialele ischemice ale plăcilor aterosclerotice din arterele carotide. Relația dintre calcifiere și ateroscleroză pare să difere în diferite artere [208].

Plăcile iau nastere cel mai frecvent în artera carotidă comună și se extind distal în artera carotidă internă. Bifurcația arterei carotide cervicale oferă un loc în care evoluția aterosclerozei poate fi monitorizată reproductibil și neinvaziv. Deși sonografia este cea mai obișnuită metodă de screening pentru cuantificarea aterosclerozei carotide (măsurarea grosimii medii intime, compoziția plăcii și procentul stenozei), sonografia este mai puțin precisă decât CT-ul nemodificat în cuantificarea calciului arterei carotide [209].

Compoziția relativă a plăcilor carotide este importantă în evaluarea stabilității plăcii carotide, deoarece majoritatea studiilor sugerează că plăcile carotide simptomatice sunt mai susceptibile de se complica prin ulcerații, mai puțin organizate și hemoragice [210], în timp ce plăcile calcifiate sunt asociate cu mai puține simptome vasculare cerebrale [211] . Astfel, se pare că încărcarea plăcii cu calciu la nivel carotidian nu reflectă nici sarcina aterosclerotică totală a plăcii și nici compoziția sau instabilitatea plăcii [212].

Yamaura și colab. [213] au studiat 252 de adulți sănătoși prin ecocardiografie și ecografie carotidiana pentru a determina relația dintre scleroza valvulară aortică subclinică (SVAo) și grosimea intima-medie carotidiană (IMTC). IMTC carotidian a fost crescut semnificativ la subiecții cu SVAo comparativ cu cei făra SVAo. A existat o corelație semnificativă între gradul de SVAo și IMTC carotidian [214] .

Corelatiii (Coef PEARSON) între modificările carotidiene (IMT, numărul de plăci numărul de calcificări) și principalele modificări cardiace vasculare (calcificări C fibroza F și regurgitare R) și remodelarea cardiacă (perete posterior PP masa ventricolului stâng MVS și fracția de ejecție.

Analiza tabelului și graficului alăturat rezulta că numărul calcificărilor cardiace se corelează pozitiv cu valori în vecinătatea lui 0,1 cu toate variabilele respective cele legate de carotida cât și cele ce sunt în relatie cu modificările observate la nivelul cordului. Literatura arata ca în prezența calcificării valvei aortice și a stenozei, există asociere cu o incidență mai mare a plăcilor de carotidiene [215]. Stenoza calcificată de valvă aortică cu un gradient sistolic mai mare de 35 mmHg este frecvent asociată cu stenoza carotidienă [216]

Din graficul care ilustrează corelațiile parametrilor carotidieni cu consetiintele lor asupra cordului observăm o corelație negativa a numărului total de plăci carotidiene cu fracția de ejecție cu un indice de corelare maxim de 0,16.

De asemenea se înregistrează o corelație pozitivă semnificativă între modificările peretelui carotidian cu gradul de regurgitare la nivelul valvelor cardiace.

Calcificările carotidiene se corelează

– Pozitiv doar cu calcificările și regurgitările valvulare, ceea ce denotă același process paogenic

– Negativ cu fibrozele valvulare și masa ventricului stâng.

Incapacitatea adaptativă de creștere a masei ventricului stâng în cazul apariției calcificărilor valvulare și cardiace ar putea fi explicate printr-un process de depunere de calciu la nivelul miocardului, fapt întâlnit în lotul de 74 pacienți. Efectele calcificărilor miocardice nu au putut fi apreciate corect intru-cat ecocardiografia nu este o metodă de evaluare cantitativa semnificativă. Acesta se poate evalua prin metode CT care evaluează scorul de calciu.

Într-un studiu, s-a constatat o corelație pozitivă între calcifierea carotidiană și calcifierea arterelor coronare evaluată de CT multibeam [217].  Scorul de calciu al arterei coronare este asociat cu cresterea riscului de apariție a bolilor coronariene la subiecții asimptomatici [218]. Pe baza acestor date, putem presupune că, calcificările carotidiene s-ar putea asocia cu apariția unor evenimente cardiace, deși calcifierea arterei coronare nu a fost evaluată în lotul nostru.

În tabelul anterior sunt exemplificate corelațiile dintre modificările valvulare respectiv fibroza (F) calcificare (C) și regurgitare (R) cu rigiditatea arteriala PWV și cu principalii factori ce ar putea contribui la apariția acestor modificări, respectiv media calciului, fosforului și produsul fosfocalcic, media iPTH, albumina <3,5 PCR>5, media bicarbonatului, vechimea tratamentului prin hemodializa.

. Graficul de corelare rezultat din tabelul.. arata că modificările valvulare respectiv fibroza, calcificarea și regurgitarea se corelează foarte bine între ele, cea mai mare corelație existând pentru fibroza și calcificare. Toate cele trei modificări patologice valvulare se corelează pozitiv cu rigiditatea arteriala (PWV) cu preponderență pentru calcificările valvulare unde se înregistrează un coeficient de 0,28. Se observă o corelație pozitivă intre calcificările cardiace și media calciului înregistrată pe 7 ani. Această corelație nu se întâlnește însă și pentru fibroza și regurgitare.

În timp ce majoritatea cercetătorilor au fost concordanți în ceea ce privește importanța îmbătrânirii și a duratei dializei în prezicerea prevalenței bolii valvulare aortice, asocierea cu valori crescute ale calciului și fosforului a fost documentată doar în câteva cazuri [219].

Vechimea terapiei prin dializa și iPTH se corelează pozitiv în special cu regurgitarea și mai puțin cu fibroză și calcificarea denotând probabil că încărcările de volum datorită noncompliantei pacienților la dietă joacă un rol major în apariția regurgitării.

Calcifierea valvulară poate fi, de asemenea, întâlnită la pacienții fără hiperparatiroidism secundar, în special în rândul celor cu boală osoasă adinamică, pacienților mai în vârstă și celor care au suferit dializă pentru o durată mai lungă [220]. Asocierea cu boala osoasă adinamică poate fi legată de utilizarea calcitriolului și a lianților fosfat care conțin calciu, cu depunerea crescută a calciului [221].

Fox și colaboratorii au raportat constatări similare și au sugerat că tulburările în metabolismul calciu-fosfat pot provoca calcificare valvulară mitrala, în timp ce calcificarea valvulară aortica poate fi mai mult o boală degenerative [222].

Calcificarea valvei aortice duce mai frecvent la stenoza aortică, în timp ce calcificarea valvei mitrale poate duce la regurgitare mitrală. Simptomele determinate de stenoza aortică severă pot fi ameliorate doar prin înlocuirea valvei aortice, în timp ce în regurgitarea mitrală severă simptomatică, utilizarea diureticelor și a ultrafiltrării riguroase poate duce la ameliorarea simptomelor și intervenția asupra valvei mitrale poate fi amânată.

Exista corelații negative intre prezenta modificărilor valvulare și media fosforului și a produsului fosfocalcic, preponderent în ceea ce privește calcificările valvulare.

S-a demonstrat că fosforul seric crescut și produsul de calciu-fosfor sunt asociate cu dezvoltarea calcificării vasculare la pacienții dializați [223], și că concentrațiile serice mai mari de fosfor care sunt încă în intervalul normal sunt asociate cu o prevalență mai mare a calcificării vasculare.

Graficul și tabelul… încearcă să schițeze corelația dintre calcificarea aortei, a valvei mitrale și aortice, precum și a calcificărilor endomiocardice cu parametrii biologici cum ar fi inflamația PCR>5. Se poate observa o corelație pozitivă pentru calcificarea valvei mitrale și negativă în ceea ce privește calcificările endomiocardice. Exista o corelație semnificativă între prezenta calcificărilor cardiace și media calcemiei inregistrate în ultimii 7 ani cu preponderenta din nou pentru calcificările valvei mitrale. Acest lucru certifica datele din literatura care evidențiază ca frecvent calcificarea valvei mitrale are un mecanism inflamator și se datorează impregnării calcice, pe când calcificarea aortei și a valvei aortice se realizează preponderant prin mecanisme aterogenetice. Acest lucru reiese și din corelarea calcificărilor vasculare cu PWV unde se observă o corelare semnificativă în general pentru toate locațiile dar cu preponderenta pentru calcificarea aortei ascendente și pentru calcificarea simultană a valvei aortice și mitrale. În ambele situații mecanismul de formare a calcificărilor este descris ca fiind unul aterosclerotic.

Este documetat în literature [224] că valoarea iPTH este asociată cu creșterea IMTC-ului carotidian și cu creșterea PWV la pacienții cu hiperparatiroidism primar și secundar. În acest studiu, iPTH a fost corelat cu IMTC și PWV, ceea ce indică faptul că creșterile PTH sunt asociate cu îngroșarea și calcifierea arterială la vasele de dimensiuni mari. Consecutiv sau independent această corelație se aplică și pentru produsul fosfocalcic după cum este figurat în graficul de mai sus.

O investigație efectuată la 137 de pacienți dializați a arătat că nivelurile crescute de PCR, fibrinogen și valori scăzute de albumină [225], simultană cu hiperfosfatemie și creșterea nivelului de hormoni paratiroidieni, a fost asociată cu o cresterea calcificărilor atât a valvelor mitrale cât și aortice. Și în studiul nostru s-a observat o corelare pozitivă a calcificărilor valvulare cu nivelul iPTH, ale PCR>5 și ale hipoalbuminei, ceea ce denotă contribuția mecanismelor inflamatorii. Progresia calcificării valvelor aortice a fost raportată ca fiind puternic corelate cu PCR si in alte studii [226]

Calcificările simultane întâlnite la valva aortica și mitrala se corelează pozitiv semnificativ cu media calcemiei, cu valorile iPTH-ului cu valorile bicarbonatului seric și a PCR>5 sugerând în acest caz întrepătrunderea mecanismelor aterogenetice cu cele inflamatorii în geneza calcificării valvulare.

În ceea ce privește coeficienții de corelatie intre durata administrării terapiei specifice de ameliorare a metabolismului fosfocalcic se observă pe de o parte că există o corelație pozitivă semnificativă între durata administrării de Zemplar și Renagel pentru media calcemiei iar pe de altă parte una negativă între durata administrării de One-Alpha și

Rocaltrol și media fosfaților.

În ceea ce privește rezultatele administrării medicației chelatoare de fosfati se obseva o corelate negativă intre durata administrării și valorile PWV în special pentru Renagel și una pozitivă pentru Rocaltrol. Numărul total al calcificărilor cardiace precum și cel al calcificărilor carotidiene se corelează slab negativ cu durata administrării a oricărui tip de medicație chelatoare. De asemenea rata deceselor de orice cauză se corelează negativ cu durata de administrare a medicației chelatoare mai puțin pentru Rocaltrol (Vițamina D activă) pentru care exista o corelație ușor pozitivă.

Efectul administrării Sevelamerului asupra valorilor metabolismului fosfocalcic este ilustrat în graficul nr

Controlul dezechilibrelor metabolismului fosfocalcic, în special hiperfosfatemia, este una dintre cele mai importante căi pentru atenuarea calcificării vasculare și a supraviețuirii prelungite la pacienții dializați. Puține studii au demonstrat însă beneficiile clare ale reducerii concentrației de fosfat seric asupra calcificării vasculare și a mortalității. Studii recente au demonstrat că Sevelamer (Renagel), determina reducerea semnificativă a progresiei calcificărilor vasculare la pacienții dializați [227]. Cu toate acestea, nu este clar dacă efectul Sevelamerului asupra calcificării vasculare se datorează legării fosfatului, fără creșterea încărcării de calciu sau rezultă din efectul de scădere a lipidelor. Un raport anterior a indicat că Sevelamerul reduce calcificarea arterială și este asociat cu un declin al CRP [227].

În studiul nostru decesele de orice cauză s-au corelat negativ cu durata administrării de chelatori de fosfați cu cea mai mare valoare pentru durata administrării de Sevelamer.

Chelatorii de fosfat pot determina scăderea progresiei calcificărilor vasculare datorită potentialului lor de a scădea calciul. Cu toate acestea compararea produșilor în termenii de reducere a mortalității este mai puțin clară. Atât sarurile de calciu cât și Sevelamerul, precum și chelatorii ce conțin acizi biliari, reduc hiperfosfatemia. Chelatorii care conțin calciu determina hipercalcemie și o progresie mai rapidă a calcificărilor coronariene comparativ cu Sevelamer. Aceleași rezultate au fost obținute într-un studiu DCOR [228] efectuat la pacienții de peste 65 de ani ce efectuau hemodializa la care s-a înregistrat o rată mai scăzută a mortalității la pacienții tratați cu Sevelamer. Toate studiile au arătat că chelatorii de fosfat pe lângă reducerea hiperfosfatemiei pot determina încetinirea progresiei calcificărilor arterelor coronariene, precum și scăderea LDL-colesterolului [229]. Cu toate acestea, superioritatea acestor medicamente în reducerea mortalității cardiovasculare nu a fost dovedită.

Activatorii receptorilor vitaminei D precum Paricalcitrol (Zemplar) determină supresia PTH fiind astfel utilizați frecvent în controlul și limitarea progresiei hiperparatiroidismului secundar. Activarea receptorului de vitamina D este scazută la nivel gastrointestinal, osos și a altor organe iar scăderea calcemiei și fosfatemiei este mai diminuata decât comparativ cu acțiunea Calcitriolului. Selectivitatea efectelor fiziologice ale activatorilor de vitamina D a fost denumită ca și D-mimetica determinând o creștere minimă a calcemiei comprativ cu Calcitriolul, întrucât activează profile genetice diferite. Paricalcitolul determina scăderea marcată a absorbției calciului și fosforului scăzând apariția calcificărilor vasculare [230].

Analogii vitaminei D pot avea prorpietati atât pro cât și antiaterosclerotice. În studii pe animale factorul de creștere endotelială vasculara a fost inhibat de Paricalcitol, Enalapril sau de asociera celor două [231]. Într-un studiu comparativ intre Paricalcitol și Doxercalciferol asupra calcificărilor cardiace, cobaii tratați cu Paricalcitol au evidențiat o calcificare mai scăzută comparativ cu cei care au primit Doxicalcitriol. În același studiu au fost evidențiate efecte dependente de doză asupra rigidității vasculare sugerând că activatorii receptorilor de vițamina D au efect și asupra compliantei vasculare. Ambii agenți scad nivelul parathomonului seric [232].

În studiul actual durata administrării de Zemplar s-a corelat negativ cu numărul deceselor de orice cauză.

Coeficienți corelație (Pearson)

Graficul nr evidențiază coeficienții de corelație Pearson dintre numărul deceselor și principalii factori care le-ar fi putut influența. Astfel se poate observa o corelare pozitivă pentru principalii factori de risc tradiționali precum vârsta etiologia bolii cronice de rinichi, hipertensiunea arteriala și foarte slabă cu diabetul zaharat. Se remarca însă o corelație ușor crescută a mediei IMT cu numărul total de plăci și numărul calcificărilor cardiace, cea mai mare fiind însă cu PWV-ul.

London și colab[233]. a studiat efectul calcificării intimei și mediei asupra mortalității la 202 pacienți cu hemodializă. În comparație cu pacienții care au avut o calcificare a intimei, cei ce au prezentat calcificarea mediei au avut rate de supraviețuire mai mari.În comparație însă cu pacienții fără calcificări pacienții cu calcificarea mediei au arătat o supraviețuire semnificativ mai scurtă. Aceste descoperiri sugerează că calcifierea mediei arteriale este un marker de prognostic negativ puternic al mortalității de cauză cardiovasculară la pacienții cu hemodializă, independent de factorii aterogeni clasici, care acționează în principal prin rigiditatea arterială crescută. Într-un studiu anterior efectuat la 110 pacienți cu hemodializă, același grup de investigatori a arătat că prezența și întinderea calcificărilor vasculare au fost predictori puternici de mortalitate de cauza cardiovasculara [234].

Calcifierea mediei arteriale, o constatare comună la pacienții dializați, este stîns corelată cu rigiditatea vasculară, care se răsfrănge asupra riscului cardiovascular [235]. S-a considerat că calcifierea mediei arteriale crește probabil rigiditatea arterială și suprasarcina ventriculară[236]. Rigiditatea arterială crescută, la rândul său, a fost asociată cu o mai mare mortalitate de cauza cardiovasculara la pacienții cu boala renala stadiu final [237]. O rigiditate arterială crescută ar putea contribui la cresterea presiunii pulsului [238].  Tensiunea arterială sistolică mai ridicată, scăderea tensiunii arteriale diastolice și presiunea mai crescută a pulsului conferă un risc de mortalitate generală și cardiovasculara mai mare [140] .

. Viteza crescută a undei pulsului aortic (PWV), un marker al rigidizării aortice, este considerat ca un predictor independent al mortalității la pacienții hemodializați [239] . Insensibilitatea PWV ca răspuns la scăderea tensiunii arteriale este, de asemenea, un predictor independent al mortalității la subiecții dializați [240]..

Creșterile IMT ale arterei carotide sunt asociate cu risc crescut de infarct miocardic și accident vascular cerebral la subiecții dializati [241]. În schimb, alte studii demonstrează mai degrabă o corelație mai bună a măsurării diametrului plăcii decât IMT cu evenimente aterosclerotice [242].

În lotul nostru corelarea cea mai semnificativă s-a făcut intre numărul total de calcificări carotidiene și decesul de cauză cardiovasculara.

Calcificarea valvei mitrale și aortice a fost asociată cu risc crescut de mortalitate cardiovasculara în populația generală [243],[244]. În acest sens s-a demonstrat că calcificarea valvulară aortica este un important predictor de mortalitate cardiovasculară la pacienții cu BCR. În plus, rata de mortalitate nu a fost mult diferită între pacienții cu calcificare valvulară aortica și cei cu calcificarea aortei ascendente.[245],Acest lucru indică faptul că calcificarea valvulară aortica are implicații prognostice similare cu alte complicații vasculare cu mecanism aterosclerotic[246]. Prezentele date furnizează dovezi că calcificarea valvulară aortica este un marker al aterosclerozei cu toate că în cazul pacienților cu BCR pot exista și alte mecanismele patogene de calcificare valvulară aortica comparativ cu populația generală[247].

În studiul de față, prezenta calcificărilor vasculare indiferent de locație a fost evidențiat în analiza univariată ca un factor de risc semnificativ pentru mortalitatea generală, dar nu a fost identificat în analiza multivariată ca factor de risc pentru mortalitatea generală. Proporția de decese de cauză cardiovasculara (23) față de toate decesele (44) a fost de 52,27%, similar cu cea raportată de majoritatea altor studii cu o proporție variind între 46% la 64%[45],[248]- .

Din graficul alăturat desprindem ca principala cauza de deces a fost cea cardiaca 23% dar la acesta se adaugă un procent de 20% prin moarte subită și de 9% dat de decesele prin accidente vasculare , rezultând un procent de 52,27%. Septicemia cu 20% și neoplaziile cu 14% reprezintă următoarele cauze de deces.

Repartiția pe grupe de vârsta a deceselor respecta în general structura lotului, dedesele predominând la grupa de vârsta între 60 și 70 ani cu un procent de 34%, urmată de cei peste 70 de ani cu un procent de 30% din totalul deceselor

Mai multe studii au investigat în mod specific puterea de predicție clinică a calcificării valvelor la pacienți dializați și riscul mortalității cardiovasculara.  Prezența calcificării valvei aortice in special a fost asociată la pacienții cu HD cu prevalență crescută de CAD[249] , calcifiere coronariană[250],[251] și risc mai mare de fibrilație atrială[252],[253], și restenoză după implantare de stenturi[254] .

Puterea predictivă a calcificării valvelor cardiace pentru mortalitatea generală si de cauza cardiovasculara a fost, de asemenea, confirmată într-o cohortă de 202 pacienți HD urmăriți în medie de 44 ± 23 luni, deși această asociere nu a mai fost prezentă după ajustarea pentru mai mulți factori (inclusiv complicații ale bolilor cardiovasculare de fond, hipertrofia de ventricolului stâng și markeri inflamatori)[128],[248]

Concluzii

Studiul prezent a căutat să demonstreze utilitatea investigării in ambulator a calcificărilor vasculare la pacienții dializați utilizând ecografia vasculara, ecocardiografia și determinarea velocității undei pulsului. Toate investigațiile au putut fi efectuate în ambulator fiind astel accesibile pacienților dializăti, și necesitând schimbări minime în logistica procesului de dializă.

Investigațiile efectuate au evidențiat ecografic prezenta calcificărilor vasculare la un procent de 96,04% (196 pacienți). Dintre aceștia 175 (85,75%) au prezentat calcificări valvulare iar un număr de 29 pacienți (14,21%) au prezentat calcificări vasculare aortice iar 150 pacienți (73,5%) prezintă calcificări carotidiene. Doar șase pacienți nu au prezentat calcificări evidentiabile ecografic.

Având în vedere numărul mare de pacienți la care s-a pus în evidență calcificările prin ecografie vasculara și ecocardiografie se poate concluziona ca aceasta metodă este deosebit de utilă în depistarea calcificărilor vasculare la pacienții dializați ambulator.

Metoda indirectă de evidențiere a calcificărilor vasculare și anume determinarea rigidității vasculare prin evaluarea velocității undei pulsului a adus un surplus de doar un pacient (0,49%) care a prezentat un PWV mare neconcordant cu prezența calcificărilor vasculare. Din acest punct de vedere metoda nu aduce un surplus de sensibilitate în evidențierea calcificărilor vasculare. Ea este utilă însă din punctul de vedere al specificității unui număr de 89 (43,61%) pacienți care se corelează cu existenta calcificărilor vasculare detectate ecografic. Gradul de corelare între PWV și calcificări este mai mic pentru calcificările arteriale la nivelul aortei și carotidei un numar de 85 (41,65%) și mai mare pentru calcificările valvulare cu un numar de 88 (45,12%).

Corelatiile depistate intre diverse localizări ale calcificărilor și asociațiile dintre aceste localizări și pe baza datelor din literatura se pot detașa două tipuri majore de calcificări:

– Calcificări în a căror geneză predomină mecanismul aterogenetic și care s-au evidențiat la nivelul aortei ascendente, arterelor carotide și valvei aortice … pacenti. De obicei calcificarea de la aceste nivele este la nivelul intimei și s-a corelat în studiul nostru cu factori de risc atrogenetici tradiționali precum vârsta, durata istoricului hipertensiv, diabetul zaharat, istoricul evenimentelor cardiovasculare. Gradul de corelare al acestui tip de calcificări cu PWV mărit a fost de… pacienți.

Un al doilea tip de calcificări se caracterizează printr-un mecanism inflamator și dependent de tulburările metabolismului fosfo-calcic. Caracteristic pentru acest lot cu exprimare probabil la nivelul mediei arteriale sunt localizările de la nivelul valvei mitrale, calcificările endomiocardice, și care se corelează în proporție de… % cu creșterea PWV. Secundar acestor calcificări apar modificări la nivelul ventricolului stâng cu creșterea masei ventricolului stang și scaderea fracției de ejecție. Aceste calcificări sunt frecvent asociate cu creșterea calcemiei și a duratei creșterii acesteia peste 9,5 , creșterea produsului fosfocalcic peste 45, valori crescute ale IPTH> 300, scăderea albuminelor serice sub 3,5 și createrea PCR >5.

Studiul prezent nu a putut demonstra o legatura directă între numărul de calcificări, anumite localizări, severitatea lor și numărul, nivelul și durata de acțiune a factorilor de risc convenționali sau neconvenționali. Importanta evidențierii lor constă însă în posibilitatea de a influența mecanismele fiziopatogenice care duc la formarea lor.

Ecocardiografia în afara rolului de evidențiere a calcificărilor vasculare are și o utilitate în aprecierea efectelor calcificărilor asupra stucturii (hipertrofia și dilatația ventriculara stânga,) precum și a funcției (insuficientă ventriculară stanga sistolica și diastolică.) Evidențierea efectelor structurale și funcționale este importantă în aprecierea și explicarea riscului cardiovascular.

Determinarea rigiditatii arteriale oferă o imagine indirectă asupra calcificarior vasculare prin prisma efectului pe care acestea o au asupra circulației sistemice si in consecinta asupra cordului. Corelarea ecografiei cu determinarea rigidității arteriale evidențiază mai fidel din punct de vedere funcțional modificările sistemului cardiovascular fiind un factor util în detrminarea riscului.

Evidențierea calcificărilor vasculare și intuirea mecanismelor fiziopatologice ce contribuie la apariția lor pot constituii factori de influențare a conduitei terapeutice aplicate pacienților dializați. Atât chelatorii de fosfat care conțin calciu, cât și terapia cu statină sunt asociate cu o creștere a calcificărilor vasculare, dar cu efecte divergente asupra riscului cardiovascular. Creșterea calcemiei prin administrare de Calcitriol sau derivați mimetici (Paricalcitrol) favorizează apariția calcificărilor în grade diferite. În studiul nostru s-a evidențiat o corelatie pozitivă între nivelul vitaminei D și apariția calcificarilor vasculare.

O altă concluzie care poate fi trasă este faptul că presupunerea unei asocieri liniare simple între cantitatea de calcificări vasculare și riscul pentru evenimente clinice poate fi contestată..

Studiul a evidențiat prezența unui risc cardiovascular crescut legat de prezența calcificărilor vasculare fără a putea stabilii o legătură liniara și cauzala directă între prezenta, localizarea lor și riscul unor evenimente cardiovasculare. Importanta evidențierii calcificărilor și a consecințelor pe care le generează rezidă în posibilitatea de influențare fiziopatologică a principalelor elemente care pot genera evenimente cardiovasculare acute.

Putem concluziona că, calcificarea vasculară la pacienții dializați poate avea diferite locații anatomice și histologice. Ea poate fi consecința unei game largi de procese biologice diferite, dar și a intervențiilor farmacologice. Uneori, procesul de bază generator al calcificării (de exemplu ateroscleroza) este cel care prezintă riscul suplimentar, iar alteori este calcifierea tisulară în sine cu mecanisme proprii. Atât chelatorii de fosfat care conțin calciu, cât și terapia cu statină sunt asociate cu o creștere a calcificărilor vasculare, dar cu efecte divergente asupra riscului cardiovascular. Mai mult, presupunerea unei asocieri liniare simple între numărul și mărimea calcificărilor vasculare și riscul pentru evenimente clinice poate fi contestată.

În evidențierea calcificărilor vasculare în ambulator ecografia vasculara, ecochardiografia și detrminarea rezistenței arteriale sunt metode fiabile cu specificitate și sensibilitate ridicată care pun în evidență majoritatea calcificărilor vasculare cu rol în aprecierea riscului cardiovascular.